Паклитаксел медак: инструкция по применению

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 6 мг/мл 30 мг/5мл, 100 мг/16.7 мл, 300 мг/50 мл

1 мл препарата содержит

активное вещество – паклитаксел 6 мг,

вспомогательные вещества –  макроголглицеролрицинолеат (кремофор ELP), кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Прозрачный вязкий раствор желтоватого цвета.

Противоопухолевые препараты.

Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Паклитаксел.

Код АТХ:  L01CD01

Фармакокинетика

Распределение

После внутривенного введения паклитаксел демонстрирует двухфазное снижение концентрации в плазме крови.

Исследования in vitro связывания препарата с сывороточными белками человека показали, что 89-98%  лекарственного препарата связывается с данными белками. Сопутствующее применение циметидина, ранитидина, дексаметазона и дифенгидрамина не оказывало влияния на связывание паклитаксела с белками.

Средний объем распределения в равновесном состоянии составил 198-688 л/м², указывая на обширное внесосудистое распределение и/или связывание в тканях.

Индивидуальная вариабельность среди пациентов в системном воздействии паклитаксела была минимальной. Признаков накопления паклитаксела при многократных курсах лечения не отмечалось.

Биотрансформация

Метаболизм паклитаксела у человека не до конца изучен. Среднее общее выведение с мочой препарата в неизменной форме варьирует от 1,3 до 12,6% от дозы, что указывает на обширный внепочечный клиренс. Печеночный метаболизм и выведение с желчью, возможно, являются основными  путями метаболизма паклитаксела. Паклитаксел метаболизируется, в основном, под действием ферментов цитохрома P450. После введения меченного радиоактивным изотопом паклитаксела в кале обнаруживалось, в среднем, 26%, 2% и 6%  радиоактивности в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'‑p-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-p-дигидрокси-паклитаксела, соответственно. Образование гидроксилированных метаболитов катализируется за счет CYP2C8, -3A4 и -2C8 и -3A4, соответственно.

Выведение

Фармакокинетику паклитаксела определяли после 3‑ и 24‑часовой инфузии в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м². Средний конечный период полувыведения варьировал от 3,0 до 52,7 часов, а средние показатели общего клиренса, полученные некомпартментальным методом, варьировали от 11,6 до 24,0 л/час/м²; общий клиренс снижался по мере увеличения концентраций паклитаксела в плазме крови.

Линейность/нелинейность

При 3‑часовой инфузии повышение дозы приводило к нелинейной фармакокинетике. При 30% повышении дозы с 135 мг/м² до 175 мг/м² максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC0-∞) повышалась на 75% и 81%, соответственно.

Фармакокинетика у пациентов с саркомой Капоши

После внутривенного введения 100 мг/м² в виде 3-часовой инфузии 19 пациентам с СК средняя Cmax составила 1,530 нг/мл (в диапазоне от 761 до 2,860 нг/мл), средняя AUC – 5,619 нг ч/мл (в диапазоне от 2,609 до 9,428 нг ч/мл). Клиренс составил 20,6 л/ч/м² (в диапазоне от 11 до 38 л/ч/м²), объем распределения – 291 л/м² (в диапазоне от 121 до 638 л/м²). Конечный период полувыведения составил, в среднем, 23,7 часов (в диапазоне от 12 до 33 часов).

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Влияние нарушения функции почек и печени на метаболизм паклитаксела после 3‑часовой инфузии официально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, находящегося на гемодиализе и получавшего 3‑часовую инфузию паклитаксела 135 мг/м², были в том же диапазоне, что у пациентов, не нуждающихся в диализе.

Паклитаксел в комбинации с другими лекарственными препаратами

В клинических исследованиях паклитаксел и доксорубицин вводили одновременно, а распределение и выведение доксорубицина и его метаболитов было замедленным. Общая экспозиция доксорубицина в плазме крови была на 30% выше, когда паклитаксел вводили сразу после доксорубицина, чем при интервале в 24 часа между данными препаратами.

При применении паклитаксела с другими препаратами следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата для цисплатина, доксорубицина и трастузумаба для получения информации о применении данных лекарственных препаратов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Паклитаксел медак – новый антимикротубулярный препарат, способствующий скоплению микротрубочек из димеров  тубулина и стабилизирующий микротрубочки за счет препятствования деполимеризации. Такая стабильность обеспечивает подавление нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, что играет ключевую роль в жизненной интерфазе и митотической клеточной функции. Кроме того, паклитаксел индуцирует патологические скопления или пучки микротрубочек на протяжении клеточного цикла и множественные астеры микротрубочек во время митоза.

- в первой линии терапии карциномы яичника в комбинации с цисплатином у пациенток с распространенным заболеванием или остаточной опухолью (> 1 см) после лапаротомии и  во второй линии терапии карциномы яичника (лечение  метастатической карциномы яичника) после неэффективности стандартной терапии препаратами платины

- в качестве адъювантной терапии для лечения узловой формы рака молочной железы после лечения антрациклином и циклофосфамидом (АС). Адъювантная терапия Паклитакселом медак  рассматривается как альтернатива длительному лечению АС.

-  в качестве начального лечения местнораспространенной или метастатической карциномы молочной железы либо в комбинации с антрациклином у пациентов, которым подходит лечение антрациклином, или в комбинации с трастузумабом у пациентов с повышенной экспрессией HER‑2 на уровне 3+ по результатам иммуногистохимических методов и у пациентов,

которым лечение антрациклином не показано

- в качестве монотерапии для лечения метастатической карциномы молочной железы у пациентов с неэффективностью стандартной терапии антрациклином или которым терапия антрациклином не подходит

- распространенная немелкоклеточная карцинома легкого  (НМККЛ)  в комбинации с цисплатином  у пациентов, которым не показано хирургическое вмешательство с лечебной целью и/или лучевая терапия

- СПИД-ассоциированная саркома Капоши (СК) у пациентов, у которых предшествующая липосомальная терапия антрациклином была неэффективной

Дозы

Все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и H2-антагонистами перед началом терапии Паклитакселом медак:

* 8 ‑ 20 мг для пациентов с СК

** эквивалентный антигистаминный препарат (например, хлорфенирамин)

Способ применения

Паклитаксел медак вводят через встроенный фильтр с микропористой мембраной ≤ 0,22 мкм.

Терапия первой линии карциномы яичника

Хотя другие режимы дозирования находятся в процессе изучения, рекомендована комбинация Паклитаксела медак с цисплатином. В зависимости от длительности инфузии рекомендованы две дозы Паклитаксела медак: Паклитаксел медак 175 мг/м² в/в в течение 3 часов, затем цисплатин 75 мг/м² с 3-недельными интервалами либо Паклитаксел медак 135 мг/м² в виде 24‑часовой инфузии, затем цисплатин 75 мг/м², с 3-недельными интервалами между циклами лечения.

Терапия второй линии карциномы яичника

Рекомендованная доза Паклитаксела медак составляет 175 мг/м² в течение 3 часов, с 3-недельными интервалами между циклами лечения.

 Адъювантная химиотерапия карциномы молочной железы

Рекомендованная доза Паклитаксела медак составляет 175 мг/м² в течение 3 часов, с 3-недельными интервалами в течение 4 циклов лечения, после терапии АС.

Терапия первой линии карциномы молочной железы

При применении Паклитаксела медак в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) Паклитаксел медак следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованная доза Паклитаксела медак составляет 220 мг/м² в/в в течение 3 часов, с 3-недельными интервалами между циклами лечения. В комбинации с трастузумабом рекомендованная доза Паклитаксела медак составляет 175 мг/м² в/в в течение 3 часов, с 3-недельными интервалами между циклами лечения. В комбинации с трастузумабом инфузию Палитаксела медак можно начинать на следующий день после первого введения трастузумаба или сразу же после повторной дозы трастузумаба, если пациент хорошо перенес первую дозу (информацию по дозированию трастузумаба см. в краткой характеристике лекарственного препарата для трастузумаба).

Терапия второй линии карциномы молочной железы

Рекомендованная доза Паклитаксела медак составляет 175 мг/м² в течение 3 часов с 3-недельными интервалами между циклами лечения.

Терапия распространенного НМККЛ

Рекомендованная доза Паклитаксела медак составляет 175 мг/м² в течение 3 часов, затем цисплатин 80 мг/м², с 3-недельными интервалами между циклами лечения.

Терапия СПИД-ассоциированной саркомы Капоши

Рекомендованная доза Паклитаксела медак составляет 100 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 3 часов каждые 2 недели.

Следующие дозы Паклитаксела медак следует вводить в зависимости от индивидуальной переносимости пациентами.

Паклитаксел медак не следует вводить повторно до достижения числа нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л (≥ 1 x 109/л при СК) и тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (≥ 75 x 109/л при СК). При тяжелой нейтропении (число нейтрофилов < 0.5 x 109/л в течение 7 дней и более) или тяжелой периферической нейропатии дозу при последующих циклах следует снизить на 20 % (25 % при СК).

Пациенты с нарушением функции печени

Имеется недостаточно данных, чтобы рекомендовать изменения дозы у пациентов нарушением функции печени легкой и средней степени.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени не следует применять Паклитаксел медак.

Приготовление раствора для инфузий

Перед инфузией Паклитаксел медак необходимо развести в асептических условиях. Для разведения паклитаксела используют 0,9% NaCl раствор, 5% раствор глюкозы, раствор 5% глюкозы/0,9% NaCl либо раствор Рингера с 5% раствором глюкозы в концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность разведенной инфузии при 25°C сохраняется 72 часа.

С микробиологической точки зрения, разведенный раствор следует использовать немедленно.

Если продукт не используют немедленно, другой период и условия хранения – под ответственность потребителя.

После разведения раствор может стать мутным. Это связано с основой лекарственной формы и не удаляется при помощи фильтрации. Паклитаксел медак следует вводить через встроенный фильтр с микропористой мембраной с размером пор не более 0,22 мкм. Тестирование инфузионной системы с встроенным фильтром не выявило значимой потери активности.

В редких случаях сообщалось об образовании осадка во время инфузии Паклитаксела медак, как правило, по истечении 24-часовой инфузии. Хотя причина образования осадка неизвестна, он может формироваться по причине перенасыщения раствора. Для минимизации риска образования осадка Паклитаксел медак следует вводить как можно скорее после разведения, а чрезмерного встряхивания и взбалтывания следует избегать. Инфузионные наборы необходимо тщательно промывать перед использованием. Необходимо регулярно проверять внешний вид раствора перед инфузией и прекратить инфузию в случае выпадения осадка.

Для уменьшения воздействия ДЭГФ (ди-(2-этилгексил) фталата) на пациентов, который может выщелачиваться из инфузионных мешков, систем и другого медицинского оборудования, содержащего ПВХ, разведенный раствор Паклитаксела медак для инфузии следует хранить во флаконах, не содержащих ПВХ (стеклянных, полипропиленовых), или пластиковых контейнерах (полипропиленовых, полиолефиновых) и вводить с помощью инфузионных систем с полиэтиленовой прокладкой. Фильтры (например, Ivex-28®) с короткими ПВХ отверстиями для ввода и выведения не приводили к заметному выщелачиванию ДЭГФ.

Меры предосторожности

Как и в случае с другими химиотерапевтическими средствами, необходимо соблюдать осторожность при обращении с Паклитекселом медак.

Разведение должен осуществлять обученный персонал в специально предназначенных для этого помещениях в асептических условиях. Следует надевать защитные перчатки. Следует соблюдать осторожность во избежание контакта с кожей и слизистыми оболочками. В случае попадания препарата на кожу необходимо промыть участок водой с мылом. После местного контакта может отмечаться покалывание и жжение, а также покраснение. В случае попадания на слизистые оболочки необходимо промыть их водой. При попадании препарата в дыхательные пути может наблюдаться одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Хранение закрытых флаконов в холодильнике может приводить к образованию осадка, который растворяется при незначительном взбалтывании или самостоятельно при достижении комнатной температуры. Качество препарата остается неизменным. Флакон следует утилизировать, если раствор остается мутным, или если осадок не растворяется.

После нескольких введений иглы и извлечений препарат флакон сохраняет микробную, химическую и физическую стабильность до 28 дней при температуре 25°C. Другой период и условия хранения – под ответственность потребителя.

Использование дозатора для химиотерапевтических препаратов не рекомендуется, поскольку он может повредить пробку и привести к утрате стерильности.

Утилизация

Все материалы, используемые для приготовления, введения Паклитаксела медак или контактирующие с ним, необходимо утилизировать в соответствии с местными процедурами по утилизации химиотерапевтических средств.

Если не указано иное, следующее описание касается суммарной базы данных из 812 пациентов с солидными опухолями, получавшими монотерапию Паклитакселом медак в ходе клинических исследований.

Поскольку популяция с СК является очень специфической, в конце данного раздела приведены отдельные данные из клинического исследования с участием 107 пациентов.

Если не указано иное, частота и тяжесть побочных эффектов была, в целом, одинаковой у пациентов, получавших Паклитаксел медак для лечения карциномы  яичника или молочной железы и для лечения НМККЛ. Ни один из наблюдаемых видов токсичности не зависел от возраста пациента.

Самой распространенной значимой нежелательной реакцией была миелосупрессия. Тяжелая нейтропения (< 0,5 x 109/л) наблюдалась у 28% пациентов, но протекала без лихорадки. Лишь у 1% пациентов отмечалась тяжелая нейтропения ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов достигался нижний порог числа тромбоцитов < 50 x 109/л, как минимум, один раз в ходе исследования. Анемия развивалась у 64% пациентов, но носила тяжелый характер (Hb < 5 ммоль/л) у 6% пациентов. Частота и тяжесть анемии зависела от исходных показателей гемоглобина.

Нейротоксичность, в особенности периферическая нейропатия, чаще отмечалась и носила более тяжелый характер при 3‑часовой инфузии 175 мг/м² (85% нейротоксичность, 15% тяжелая нейротоксичность), чем при 24‑часовой инфузии 135 мг/м² (25% периферическая нейропатия, 3% тяжелая) при комбинации Паклитаксела медак с цисплатином. Отмечалось выраженное повышение частоты встречаемости тяжелой нейротоксичности у пациентов с НМККЛ и карциномой яичника, получавших 3-часовую инфузию Паклитаксела медак с последующим применением цисплатина. Периферическая нейропатия может возникнуть во время первого курса лечения и усугубиться при последующем лечении Паклитакселом медак. В некоторых случаях периферическая нейропатия приводила к прекращению терапии Паклитакселом медак. Сенсорные симптомы разрешались или уменьшались через несколько месяцев после прекращения лечения Паклитакселом медак. Предшествующая нейропатия, возникшая на фоне предыдущего лечения, не является противопоказанием к лечению Паклитакселом медак.

Артралгия и миалгия развивались у 60% пациентов и носили тяжелый характер у 13% пациентов.

Серьезные реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (определенные как гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, угнетение дыхания, требующее применения бронходилататоров, и генерализованная крапивница) отмечались у 2 пациентов (< 1 % пациентов). У 34% пациентов (17% за все курсы лечения) наблюдались легкие реакции гиперчувствительности. Подобные легкие реакции, в основном проявляющиеся гиперемией и сыпью, не требовали лечения или прекращения лечения Паклитакселом медак.

Реакции в месте введения во время внутривенного введения могут приводить к местному отеку, боли, эритеме и уплотнению. Кровоизлияния могут приводить к целлюлиту. Сообщалось об отслоении/шелушении кожи, иногда вследствие кровоизлияний. Также возможно изменение цвета кожи. В редких случаях наблюдались кожные реакции, так называемый вторичный иммунный ответ, на местах предыдущих кровоизлияний после введения Паклитаксела медак на различных участках. Специфического лечения кровоизлияний на данный момент не разработано.

В некоторых случаях развитие реакций на месте введения было следствием длительной инфузии, или данные реакции развивались через 7-10 дней.

Алопеция отмечалась у > 80% пациентов, получавших Паклитаксел В большинстве случаев алопеция развивалась менее чем через месяц после начала терапии Паклитакселом. У большинства пациентов с алопецией возможно заметное выпадение волос ≥ 50 %.

В нижеприведенной таблице представлены нежелательные эффекты однократного применения Паклитаксела медак в виде 3-часовой инфузии при метастатическом заболевании (812 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях), а также нежелательные эффекты, зарегистрированные в ходе пострегистрационного применения* Паклитаксела медак.

Частота нежелательных явлений описана ниже и оценивалась согласно следующей классификации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 - < 1/10), нечасто (> 1/1000 - <1 /100), редко (> 1/10000 - < 1/1,000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеюшихся данных). В каждой группе частоты нежелательные явления представлены в порядке уменьшения серьезности.

У пациентов с карциномой молочной железы, получавших Паклитаксел медак в качестве адъювантной терапии после АС, отмечались нейротоксичность, аллергические реакции, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея с большей частотой, чем у пациентов, получавших только АС. Частота данных нежелательных реакций соответствовала таковой при монотерапии Паклитакселом медак, как уже указывалось выше.

Комбинированная терапия

Нижеприведенное описание относится к двум крупномасштабным исследованиям химиотерапии первой линии карциномы яичника (Паклитаксел медак + цисплатин: > 1050 пациентов), двум исследованиям фазы III терапии первой линии метастатической карциномы молочной железы (в одном изучалась комбинация с доксорубицином (Паклитаксел медак +доксорубицин: 267 пациентов), в другом – комбинация с трастузумабом (запланированный анализ подгруппы Паклитаксел медак + трастузумаб: 188 пациентов) и двум исследованиям фазы III при лечении распространенного НМККЛ (Паклитаксел медак + цисплатин: > 360 пациентов).

Нейротоксичность, артралгия/миалгия и гиперчувствительность отмечались чаще и в более тяжелой форме у пациентов, получавших Паклитаксел медак в виде 3-часовой инфузии с последующим введением цисплатина в качестве химиотерапии первой линии карциномы яичника, чем у пациентов получавших циклофосфамид, а затем цисплатин. Миелосупрессия отмечалась реже и в меньшей степени при 3-часовой инфузии Паклитаксела медак с последующим введением цисплатина, чем у пациентов получавших циклофосфамид, а затем цисплатин.

При химиотерапии первой линии метастатической карциномы молочной железы нейтропения, анемия, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия, астения, лихорадка и диарея имели более выраженную степень и отмечались чаще при введении Паклитаксела медак (220 мг/м²) в виде 3-часовой инфузии через 24 часа после доксорубицина (50 мг/м²) по сравнении со стандартным лечением FAC (5-ФУ 500 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², циклофосфамид 500 мг/м²). Тошнота и рвота встречались реже и в менее тяжелой степени при введении Паклитаксела медак (220 мг/м²) / доксорубицина (50 мг/м²) по сравнению со стандартным режимом FAC. Применение кортикостероидов может способствовать снижению частоты и степени тяжести тошноты и рвоты в группе Паклитаксел медак/доксорубицин.

При комбинации Паклитаксела медак с трастузумабом в виде 3‑часовой инфузии в качестве терапии первой линии метастатической карциномы молочной железы следующие эффекты отмечались с большей частотой по сравнению с монотерапией Паклитакселом медак (независимо от взаимосвязи паклитаксела с трастузумабом): сердечная недостаточность (8% и 1%), инфекции (46% и 27%), озноб (42% и 4%), лихорадка (47% и 23%), кашель (42% и 22%), сыпь (39% и 18%), артралгия (37% и 21%), тахикардия (12% и 4%), диарея (45% и 30%), гипертония (11% и 3%), носовое кровотечение (18% и 4%), угри (11% и 3%), простой герпес (12% и 3%), случайные повреждения (13% и 3%), бессонница (25% и 13%), ринит (22% и 5%), синусит (21% и 7%) и реакции в месте введения (7% и 1%). Частота некоторых явлений объяснялась более высоким количеством и длительностью курсов лечения Паклитакселом медак / трастузумабом по сравнению с монотерапией Паклитакселом медак. Тяжелые нежелательные явления отмечались с одинаковой частотой при применении комбинации Паклитаксел медак / трастузумаб и монотерапии Паклитакселом медак.

При применении доксорубицина в комбинации с Паклитакселом медак при метастатической карциноме молочной железы патологические сокращения сердца (≥ 20 % снижение фракции выброса левого желудочка) отмечались у 15% пациентов по сравнению с 10% пациентов, получавших стандартный режим FAC. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1% пациентов как при применении комбинации Паклитаксел медак/доксорубицин, так и при режиме FAC. Введение трастузумаба в сочетании с Паклитакселом медак у пациентов, ранее получавших антрациклины, вызывало повышение числа и тяжести нарушения функции сердца по сравнению с монотерапией Паклитакселом медак (класс I/II по классификации NYHA: 10% и 0%; класс III/IV по классификации NYHA: 2% и 1 %) и в редких случаях приводило к летальному исходу (см. краткую характеристику лекарственного препарата для трастузумаба). Не считая указанных редких случаев, все пациенты достигли ответа на соответствующее лечение.

Лучевой пневмонит наблюдался у пациентов, одновременно получавших лучевую терапию.

СПИД-ассоциированная саркома Капоши

За исключением нежелательных эффектов со стороны системы крови и печени (см. ниже), частота и тяжесть нежелательных эффектов была одинаковой у пациентов с СК и пациентов, получавших монотерапию Паклитакселом медак для лечения других солидных опухолей, по данным клинического исследования с участием 107 пациентов.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия – серьезная дозолимитирующая токсичность. Нейтропения – самая важная разновидность гематологической токсичности. Во время первоначального лечения отмечалась тяжелая нейтропения (< 0,5 x 109/л) у 20% пациентов. На протяжении всего периода лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39% пациентов. Нейтропения > 7 дней наблюдалась у 41% пациентов и 30-35 дней у 8% пациентов. В течение 35 дней нейтропения исчезала у всех обследованных пациентов. Частота нейтропении 4 степени ≥ 7 дней составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка при применении Паклитаксела медак наблюдалась у 14% пациентов и в 1,3% курсах лечения. Были зарегистрированы 3 случая сепсиса с летальным исходом (2,8 %) при применении Паклитаксела медак, которые были связаны с данным лекарственным препаратом.

Тромбоцитопения отмечалась у 50% пациентов и носила тяжелый характер (< 50 x 109/л) в 9% случаев. Лишь у 14% пациентов наблюдалось снижение числа тромбоцитов < 75 x 109/л, по меньшей мере, в течение одного курса лечения. Случаи кровотечения, связанные с Паклитакселом медак, отмечались у < 3% пациентов, однако кровотечение было локализованным.

Анемия (Hb < 11 г/дл) была зарегистрирована у 61% пациентов и носила тяжелый характер (Hb < 8 г/дл) в 10% случаев. Переливание эритроцитарной массы потребовалось 21% пациентов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

У пациентов (> 50% получали ингибиторы протеазы) с нормальной функцией печени исходно в 28% повышался уровень билирубина, в 43% - активность щелочной фосфатазы и в 44% - АСТ (СГОТ). Для каждого из этих показателей повышение носило тяжелый характер в 1% случаев.