Капсулы 0,5 мг, 1 мг, 5 мг

Одна капсула содержит

активное вещество – такролимус,  0.5 мг,  1.0 мг,  5.0 мг,

вспомогательные вещества: гидроксилпропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат

состав капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), желатин.

Капсулы 0,5 мг – твердые желатиновые  капсулы размером № 5, корпус и крышечка непрозрачные, светло-желтого цвета, с надписью красного цвета «0,5mg» на крышечке капсулы и «[f]607» на корпусе капсулы.

Капсулы 1 мг – твердые, желатиновые капсулы размером № 5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета c надписью красного цвета «1 mg» на крышечке капсулы и «[f]617» на корпусе капсулы.

Капсулы 5 мг – твердые, желатиновые капсулы размером № 4, корпус и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета с надписью белого цвета «5mg» на крышечке капсулы и «[f]657» на корпусе капсулы.

Содержимое капсул – порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус.

Код ATХ L04AD02

Фармакокинетика

Абсорбция

При пероральном приеме такролимус быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (Cmax ) такролимуса в плазме крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. После пересадки печени на фоне перорального применения препарата (0,30 мг/кг/сутки) равновесная концентрации Прографа® достигется в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа® понижалась при пероральном применении  после приема пищи с умеренным содержанием жиров.  Было отмечено так же понижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Cmax (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию Прографа®.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может служить методом для адекватной оценки системного воздействия препарата. Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Распределение

Распределение такролимуса после после внутривенного введения препарата имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови у плазменным концентрациям составляет примерно  20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций  составляет примерно 1300 л. Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса.  У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения клиренса составили  4,1 л/час, 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив.

У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус в значительной степени метаболизируется  печеночным микросомальным цитохромом P450 изоэнзимом CYP3A4.

Экскреция

Основным путем элиминации является желчь.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются  связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс  FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцинерином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Програф® является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток,  зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как, интерлейкины-2,-3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

- профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата почки, печени или сердца

- лечение отторжения аллотрансплантанта, резистентного к лечению другими иммуносупрессорными препаратами

Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммуносупрессорными препаратами в начальном послеоперационном периоде. Доза Прографа® может варьировать в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии.

Дозировку Прографа® необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровня препарата в крови больного.

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из контурной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч или 2-3 ч после приема пищи.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия-взрослые

Пероральную терапию Прографом® следует начинать с дозы 0.10–0.20 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать примерно через 12 часов после завершения хирургической операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.01-0.05мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия – дети

Начальную пероральную дозу, равную 0.30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24 часовой-инфузии.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В пострансплантационном периоде дозы Прографа® обычно снижают под контролем концентрации препарата в крови. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупресивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа® под контролем концентрации крови в сочетании с  дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, сможет потребоваться снижение дозы Прографа® в пределах минимальных концентрации препарата в крови.

При переводе пациентов на терапию Прографом® лечение Прографом® должно начинаться с пероральной дозы, рекомендуются такие же начальные дозировки как для первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяции пациентов».

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Пероральную терапию  Прографом® следует начинать с дозы 0.20-0.30 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в ближайшие 24 часа  после завершения хирургической операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.05-0.10 мг/кг/сутки в виде непрерывной  24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия – дети

Начальную пероральную дозу, равную 0.30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента исключает возможность перорального введения препарата, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.075-0.100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение  24 часов.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Програф® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа® под контролем концентрации препарата в крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Прографа® до минимальных контролируемых концентраций в крови.

При переводе пациентов на терапию Прографом® лечение должно начинаться с пероральной дозы, рекомендованной для использования с целью первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяции пациентов».

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Програф® может применяться в сочетании с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. В случае ранее произошедшей индукции антител, пероральную терапию Прографом® следует начинать с дозы 0.075 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в ближайшие 5 дней после завершения хирургической операции, сразу же после стабилизации клинического состояния пациента. Если клиническое  состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолят мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия – дети

Програф® применяется у детей с трансплантатом сердца как при наличии,  так и при отсутствии индукции антител.

Пероральная терапия должна быть начата с дозы 0.30 мг/кг/день, и первая пероральная доза должна быть введена через 8-12 часов после прерывания внутривенной терапии.

Если введение Прографа® начинают перорально при наличии индукции антител, то рекомендуемая начальная доза составляет 0.10-0.30 мг/кг/день, и введение осуществляют двумя раздельными дозами (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа® обычно снижают до минимальных контролируемых концентраций в крови. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо  применение более высоких доз Прографа® контролируемых определением концентрации в крови в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе детей на терапию Прографом® исходную дозу препарата 0,15мг/кг/сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

При переводе детей на терапию Прографом® исходную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут следует также разделить на два приема (утром и вечером).

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».

Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозировок ориентированное на показатели концентрации препарата в крови для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозировки препарата не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательное контролирование функции почек (в том числе концентрации креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети: для достижения необходимых уровней препарата в крови детям обычно  требуются дозы, которые  в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата  для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином: Одновременное  применение циклоспорина и Прографа® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на  терапию Прографом®. Лечение Прографом® следует начинать после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение Прографа® следует отложить, если в крови больного уровень циклоспорина превышает стандартно допустимые показатели. Препарат назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в крови.

Выбор дозы препарата  должен основываться на  данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью  оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА).

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. При пероральном введении препарата его минимальный уровень в крови следует определять примерно через 12 часов после введения дозы, непосредственно перед введением очередной дозы. Частота мониторинга уровня препарата  в крови зависит от клинических потребностей. Так как Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того  момента, когда изменения уровня препарата в крови станут заметными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать  примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного  периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные уровни такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы Прографа® или изменения схемы иммуносупрессии, пути введения, а также после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Анализ данных клинических исследований показал, что успешное лечение большинства пациентов может обеспечиваться при поддержании минимальной концентрации такролимуса в крови на уровне ниже 20 нг/мл. При интерпретировании данных об уровне такролимуса в цельной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента.

В клинической практике минимальный уровень препарата в цельной крови в раннем посттрансплантационном периоде у реципиентов трансплантата печени обычно составляет от 5 до 20 нг/мл, а у реципиентов трансплантата почки или сердца – от 10 до 20 нг/мл. У реципиентов трансплантата печени, почки или сердца концентрация препарата в крови в период поддерживающей терапии обычно составляет от 5 до 15 нг/мл.

Очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, в том числе единичные случаи).

Очень часто

- артериальная гипертензия

- тошнота, диарея

- нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови)

- гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия

- тремор, головная боль, бессонница

Часто

- нарушения коронарного кровообращения, тахикардия

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, аномальные показатели анализа эритроцитов, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита

- первичная дисфункция трансплантата

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).

- судороги, нарушения сознания, парестезии, дизестезии, периферическая нейропатия, головокружение, нарушение письма

- одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит

- воспалительные заболевания желудочного-кишечного тракта, язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, рвота, запоры, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул

- кровотечение, тромбоэмболические и ишемические явления, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства

- астенические состояния, лихорадочные состояния, отек, боль и дискомфорт,  повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела

- аллергические и анафилактоидные реакции

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипергидратация, гиперурикемия, снижение аппетита,  анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения

- артралгия, мышечные судороги, боли в конечностях, боли в спине

- зуд, сыпь, облысение, угри, повышенное потоотделение

- симптомы тревоги, спутанность сознания и нарушение ориентировки, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения,  кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства

- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, канальцевый некроз почек, токсическая нефропатия, мочевой синдром, симптомы нарушений  со стороны мочевого пузыря и уретры

- неясность зрения, фотофобия, нарушения зрения

- шум в ушах

- повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз и желтуха, повреждение клеток печени и гепатит, холангит

Нечасто

- желудочковые аритмии, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений

- инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок

- дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

- коагулопатия, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения

- кома, кровоизлияния в ЦНС и инсульты, паралич и парез, энцефалопатия, амнезия, нарушения речи и артикуляции

- психотические расстройства

- полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, непереносимость высоких или низких температур, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ощущение нездоровья, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела

- анурия, гемолитический уремический синдром

- дерматит, фоточувствительность

- одышка, паренхимальные легочные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит

- катаракта

- снижение слуха

- суставные расстройства

- дисменорея и маточное кровотечение

- дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма

- паралитическая непроходимость кишечника, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка

Редко

- перикардиальный выпот

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

- гирсутизм

- снижение подвижности тела

- повышение мышечного тонуса

- слепота

- нейросенсорная глухота

- жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, язва

- тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен

- острый респираторный дистресс-синдром

- частичная кишечная непроходимость, псевдокисты поджелудочной железы

Очень редко

- нарушение показателей эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия)

- синдром Стивенса-Джонсона

- увеличение массы жировой ткани

- миастения

- нарушения слуха

- печеночная недостаточность, стеноз печеночных протоков

- нефропатия,  геморрагический цистит

Единичные случаи

- парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

- развитие как доброкачественных, так и  злокачественных опухолей, в том

  числе развитие вирус Эпштейн-Барра-ассоциированных (ЕBV) лимфопроли

  феративных заболеваний и рака кожи

-  риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных)

- прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC-вирусом

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Програф®, отмечено развитие ЕВV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию Прографом®, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию Прографом®, запрещено сопутствующее применение антилимфоцетарной терапии. У детей в возрасте до 2 лет ЕВV-серонегативных отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения Прографа® необходимо серологическое определение вируса ЕВV –вируса).