Ранекса®: инструкция по применению

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

500 мг и 1000 мг

Таблетки 500 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество – ранолазина 500 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер кислоты метакриловой и этилакрилата (1:1), гипромеллоза (2910), магния стеарат (не бычий), натрия гидроксид, вода очищенная а

состав пленочной оболочки: Opadry II оранжевый 85F93265, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый (частично гидролизованный), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), воск карнаубский **, вода очищенная а

Таблетки 1000 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество – ранолазина 1000 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер кислоты метакриловой и этилакрилата (1 : 1), гипромеллоза (2910), магния стеарат (не бычий), натрия гидроксид, вода очищенная а.

состав пленочной оболочки: Opadry II желтый 33G92144 (глицерина триацетат, гипромеллоза 6сР, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), воск карнаубский b

а - Удаляется в процессе производства

b - Следовые количества (0.002 % - 0.003 % по массе)

Таблетки светло-оранжевые овальной формы, с одной стороны тиснение «500», другая сторона гладкая, покрытые пленочной оболочкой (для дозировки 500 мг).

Таблетки бледно-желтые овальной формы, с одной стороны тиснение «1000», другая сторона гладкая,  покрытые пленочной оболочкой (для дозировки 1000 мг).

Прочие препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие  кардиотонические препараты. Ранолазин.

Код АТХ  C01EB18

Фармакокинетика

После перорального приема препарата Ранекса® максимальная концентрация ранолазина в плазме, как правило, наблюдается через 2 - 6 часов. При приеме дважды в сутки, равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 дней.

Всасывание: Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приема таблеток с немедленным высвобождением составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариативности. Действие препарата Ранекса® повышается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500 до 1000 мг дважды в сутки наблюдается 2,5-3 кратное повышение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах равновесная концентрация Cmax  составляла, в среднем, приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0-12 составляла, в среднем, 13 700 (SD 8290) нг х ч/мл после приема препарата по 500 мг дважды в сутки. Время приема пищи не влияло на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение: Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и слабо с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 180 л.

Выведение: Ранолазин выделяется главным образом метаболическим путем. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального приема однократной дозы 500 мг [14C]‑ранолазина здоровым человеком 73% радиоактивности выявляется в моче и 25% - в кале.

Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения составляет около 2-3 часов после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального приема ранолазина составляет около 7 часов, что обусловлено ограничением скорости выведения скоростью абсорбции.

Биотрансформация: Ранолазин подвергается быстрой и масштабной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального приема 500 мг [14C]‑ранолазина около 13% радиоактивности обнаруживается в плазме. Большое число метаболитов было выявлено в плазме человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было обнаружено 14 основных метаболических путей, из которых наиболее важными являются O-деметилирование и N-деалкилирование. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При приеме по 500 мг дважды в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной метаболической способностью CYP2D6 на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг дважды в сутки составила 25%.

Особые популяции

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было изучено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов, страдающих стенокардией, и здоровых испытуемых.

Влияние пола: Пол не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста: Возраст сам по себе не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.  Однако у пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

Масса тела: У людей, масса тела которых составляет 40 кг, влияние ранолазина приблизительно в 1,4 раз выше, чем у людей с массой тела 70 кг.

ЗСН: ЗСН классов III и IV NYHA приводит к повышению концентрации в плазме приблизительно в 1,3 раз.

Почечная недостаточность: В исследовании, посвященном изучению влияния почечной функции на фармакокинетику ранолазина, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7-2 раза выше у испытуемых с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, по сравнению с испытуемыми с нормальной почечной функцией. Была отмечена значительная индивидуальная вариативность величины AUC у испытуемых с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при понижении почечной функции. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.

В популяционном фармакокинетическом анализе было выявлено повышение влияния ранолазина в 1,2 раз у людей с почечными нарушениями средней степени тяжести (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) было обнаружено повышение воздействия ранолазина в 1,3-1,8 раз.

Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.

Печеночная недостаточность: Было проведено изучение фармакокинетики ранолазина у пациентов с о печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Опыт применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. Показатель AUC ранолазина не изменялся у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, однако повышался в 1,8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести. У таких пациентов было более выражено удлинение интервала QT.

Дети: Фармакокинетические параметры ранолазина у детей не исследовались (< 18 лет)

Фармакодинамика

Механизм действия: Механизм действия ранолазина до сих пор в значительной степени остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем ингибирования позднего тока натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, следовательно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Считается, что ранолазин, за счет снижения позднего тока натрия, уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Можно ожидать, что такое снижение избытка внутриклеточного кальция, будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать желудочковое диастолическое напряжение. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc и положительное влияние на диастолическе расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ).

Эти эффекты препарата не зависят от уменьшения частоты сердечных сокращений, от артериального давления или расширения сосудов.

Фармакодинамическое действие

Воздействие на гемодинамику: У пациентов, в рамках контролируемых исследований получавших лечение ранолазином отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для терапии стенокардии, отмечено минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений (< 2 ударов в минуту) и среднего систолического артериального давления (< 3 мм рт.ст.).

Эффекты, проявляющиеся при электрокардиографии : У пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечалось удлинение интервала QTc, зависящее от дозы и концентрации в плазме (около 6 мс при приеме 1000 мг дважды в сутки), снижение амплитуды зубца T и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы T. Считается, что эти влияния ранолазина на характеристики электрокардиограммы, снимаемой с поверхности тела, являются результатом торможения быстрого калиевого тока, который удлиняет желудочковый потенциал действия, а также ингибирования позднего натриевого тока, который укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных по 1308 пациентам и здоровым добровольцам показал среднее удлинение QTc относительно базового уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме. Данное значение соответствует данным, полученным в ходе основных  клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фридеричия) после приема 500 и 750 мг дважды в сутки составляли соответственно 1,9 и 4,9 мсек. Скорость удлинения была выше у пациентов с клинически значимой печеночной недостаточностью.

По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного на 6560 пациентах с UA/NSTEMI ACS, не было обнаружено различий между препаратом Ранекса® и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (относительный риск ранолазина к плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск ранолазина к плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0% и 3,1%).

 В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, получавших лечение препаратом  Ранекса® в рамках 7-дневного Холтеровского мониторирования, не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. Для пациентов, получавших препарат Ранекса®, была отмечена значимо меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо (80% и 87%), включая желудочковую тахикардию ³ 8 ударов (5% и 8%).

Клиническая эффективность и безопасность: Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность препарата Ранекса® при использовании для лечения пациентов с хронической стенокардией - как отдельно, так и в случаях получения субоптимального положительного эффекта от применения других лекарственных средств, предназначенных для лечения стенокардии.

В ключевом исследовании, CARISA, препарат Ранекса® был добавлен к лечению атенололом 50 мг один раз в сутки, либо амлодипином 5 мг один раз в сутки, либо дилтиаземом 180 мг один раз в сутки. 823 пациента (23% женщин) были рандомизированы в группы, получавшие в течение 12 недель препарат Ранекса® по 750 мг дважды в сутки, 1000 мг дважды в сутки или плацебо. Препарат Ранекса® показал эффективность, превосходящую эффективность плацебо в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок на протяжении 12 недель, для обеих исследованных доз препарата, используемых в качестве дополнительной терапии. Однако не было отмечено различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами (24 секунды по сравнению с плацебо; p £ 0,03). При использовании препарата Ранекса® было достигнуто значимое снижение числа приступов стенокардии в неделю и потребления нитроглицерина короткого действия, по сравнению с плацебо. За время лечения устойчивость к ранолазину не развивалась, не было отмечено повышения частоты приступов стенокардии после резкого прекращения приема препарата. Прогресс длительности переносимых физических нагрузок у женщин составил около 33% от показателя, наблюдавшегося у мужчин, при приеме в дозе 1000 мг дважды в сутки. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина. Учитывая зависимость побочных действий от дозы и сходную эффективность при назначении в дозе 750 и 1000 мг дважды в сутки, рекомендуется максимальная доза 750 мг дважды в сутки.

Во втором исследовании, ERICA, препарат Ранекса® был добавлен к лечению амлодипином 10 мг один раз в сутки (максимальная рекомендованная доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, получавшие препарат Ранекса® в начальной дозе 500 мг дважды в сутки или плацебо в течение 1 недели, и затем – препарат в дозе 1000 мг дважды в сутки или плацебо в течение 6 недель, в дополнение к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг один раз в сутки. Помимо этого, 45% исследуемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При использовании препарата Ранекса® было достигнуто значимое снижение числа приступов стенокардии в неделю (p = 0,028) и потребление нитроглицерина короткого действия (p = 0,014) , по сравнению с плацебо. Как среднее число приступов стенокардии, так и количество принятых таблеток нитроглицерина, снизилось, приблизительно, на одну единицу в неделю.

В основном исследовании, посвященном определению оптимальной дозы, MARISA, ранолазин использовался в качестве монотерапии. Пациенты, в количестве 191 человек, были рандомизированы в группы, получавшие препарат Ранекса® в дозе 500 мг дважды в сутки, 1000 мг дважды в сутки, 150 мг дважды в сутки, и плацебо - каждый из препаратов в течение 1 недели, по перекрестной схеме. Препарат Ранекса® продемонстрировал значимое преимущество по сравнению с плацебо в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок, времени приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследованных доз; была зафиксирована зависимость «доза-эффект». Увеличение длительности физических нагрузок было статистически значимо, по сравнению с плацебо, в случае всех трех доз ранолазина, и составило от 24 секунд в случае дозы 500 мг дважды в сутки до 46 секунд в случае дозы 1500 мг дважды в сутки, демонстрируя зависимость «доза-эффект». В данном исследовании длительность физических нагрузок была наибольшей в группе 1500 мг; однако при этом наблюдалось непропорциональное увеличение побочных действий - поэтому доза 1500 мг была исключена из дальнейших исследований.

В результате крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного на 6560 пациентах с UA/NSTEMI ACS, не было обнаружено различий между препаратом Ранекса® и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (соотношение риска ранолазина к риску плацебо составил 0,99), внезапной смерти из-за сердечных заболеваний (соотношение риска ранолазина к риску плацебо составил 0,87) или частоты возникновения аритмий, симптомы которых были документированы (3,0% и 3,1%), при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антитромбоцитарные средства, препараты для понижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Приблизительно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 имелась стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что длительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, принимавших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p = 0,002). Исследование с использованием Сиэтлского опросника для больных стенокардией показало существенное влияние на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (p < 0,001), по сравнению с группой плацебо.

В контролируемые клинические испытания была включены лишь небольшая доля пациентов, не относящихся к белой расе; поэтому не могут быть сделаны выводы относительно эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.

-Ишемическая болезнь сердца (ИБС): стабильная стенокардия

Врач должен дать пациенту инструкцию по медицинскому применению препарата Ранекса® и карточку медицинской информации о пациенте и проинформировать его о необходимости представления карточки и списка лекарственных препаратов лечащему врачу при каждом посещении.

Способ применения

Таблетки Ранекса® следует проглатывать целиком, не размельчая, не разламывая и не разжевывая. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Взрослые: Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса® составляет 500 мг дважды в сутки. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть повышена до 1000 мг дважды в сутки. Рекомендованная максимальная доза составляет 1000 мг дважды в сутки .

Если у пациента имеют место побочные действия, связанные с лечением (например, головокружение, тошнота или рвота), то может быть оправдано снижение дозы (титрование) препарата Ранекса®. Если симптомы не исчезают после снижения дозы, лечение должно быть прекращено.

Совместное назначение с ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp): У пациентов, получающих терапию ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например, дилтиазем, флюконазол, эритромицин) и ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин) рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса®.

Одновременное назначение препарата Ранекса® и сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 противопоказано.

Почечная недостаточность: У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса®. Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Печеночная недостаточность: У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса®. Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени.

Пациенты пожилого возраста: Подбор дозы для пожилых пациентов должен проводиться с осторожностью. У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных действий .

Низкий вес: Повышенная частота возникновения побочных действий характерна для пациентов с низким весом (£ 60 кг). Подбор дозы препарата Ранекса® у пациентов, относящихся к этой группе, должен проводиться с осторожностью.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Подбор дозы у пациентов с ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) должен проводиться с осторожностью.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ранекса® у детей младше 18 лет не установлены. Информации о применении препарата у детей нет.

Побочные действия у пациентов, получающих препарат Ранекса®, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых 2 недель лечения. Данные о побочных действиях были получены в рамках клинических исследований Фазы III, в которые были вовлечены 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию препаратом Ранекса®.

Ниже перечислены побочные действия с, как минимум, возможной степенью связи с терапией в соответствии с системно-органной классификацией и абсолютными значениями частоты.

Частота определяется как: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до < 1/10), иногда (от ³ 1/1000 до < 1/100), редко (от ³ 1/10000 до < 1/1000),  очень редко ( < 1/10 000).

Нарушение обмена веществ и питания

Иногда: анорексия, снижение аппетита, дегидратация

Редко: гипонатриемия

Психические расстройства
Иногда: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.
Редко: дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль.
Иногда: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезии

Редко: амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия

Нарушения со стороны органов зрения
 Редко: нечеткость зрения, нарушения зрения, диплопия.

Нарушение со стороны слуха и лабиринта
Иногда: головокружение, шум в ушах.
Редко: снижение слуха.

Нарушения со стороны сосудистой системы
Иногда: приливы, артериальная гипотензия.
Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

 Иногда: одышка, кашель, носовые кровотечения.
 Редко: чувство сжимания в горле.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запоры, тошнота, рвота.
Иногда: боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка.
Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия

Нарушения со стороны  кожи и подкожно-жировой ткани
Иногда: зуд, гипергидроз.
Редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Иногда: боль в конечностях, мышечные судороги, отек суставов.
Редко: мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Иногда: дизурия, гематурия, хроматурия.
Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения и реакции в месте введения препарата

Часто: астения.
Иногда: повышенная утомляемость, периферические отеки

Данные лабораторных методов исследования

Иногда: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, удлинение скорректированного интервала QT, увеличение количества тромбоцитов или лейкоцитов в крови, снижение веса.
Редко: повышение  уровня печеночных ферментов.

Профиль побочных действий в целом сходен с профилем, полученным в исследовании MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании также сообщалось о возникновении острой почечной недостаточности, при частоте менее 1%, у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных действий при терапии прочими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии, т. е. пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью классов I и II или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных действий.

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкий вес: В целом, побочные действия возникали чаще среди пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью; однако типы явлений в этих подгруппах были сходными с наблюдаемыми в общей популяции. Из наиболее часто отмечаемых явлений, следующие реакции встречались при приеме препарата Ранекса® (плацебо-контролируемые частоты) чаще у пожилых (³ 75 лет), чем у более молодых пациентов (< 75 лет): запор (8% и 5%), тошнота (6% и 3%), артериальная гипотензия (5% и 1%), рвота (4% и 1%).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ³ 30–80 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина > 80 мл/мин) к числу наиболее часто возникающих явлений (с указанием плацебо-скорректированных частот) относятся: запор (8% и 4%), тошнота (7% и 5%), рвота (4% и 2%).

Как правило, тип и частота побочных действий, отмечаемых у пациентов с низкой массой тела (≤  60 кг) были сходными с аналогичными эффектами у пациентов с более высокой массой тела (> 60 кг); однако плацебо-скорректированные частоты следующих распространенных явлений были выше для пациентов с низкой массой тела: тошнота (14% и 2%), рвота (6% и 1%), артериальная гипотензия (4% и 2%).

Изменение лабораторных показателей: У здоровых людей и пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечалось небольшое, не имеющее клинической значимости, обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке. С этим явлением не была связана почечная токсичность. Исследования почечной функции у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, согласующееся с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.

Сообщения о возможных нежелательных реакциях

Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного препарата играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» в отношении данного лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых возможных нежелательных реакциях через национальную систему оповещения.