Порошок для ингаляций дозированный, 92 мкг/22 мкг, 184 мкг/22 мкг, 30 доз

1 доза содержит

активные вещества: 100 мкг1 или 200 мкг1 флутиказона фуроата микронизированного, 40 мкг вилантерола трифенатат микронизированный (25 мкг1 в пересчете на вилантерол), вспомогательные вещества: магния стеарат, лактозы моногидрат.

1Указано номинальное количество действующего вещества, закладываемое в процессе производства; доставляемое количество составляет 184 мкг или 92 мкг флутиказона фуроата и 22 мкг вилантерола, что соответствует указанным дозировкам.

Пластиковый ингалятор Эллипта® с корпусом светло-серого цвета, бледно-голубой крышкой мундштука и счетчиком доз, упакованный в контейнер из фольги, содержащий влагопоглощающий пакетик. Контейнер запечатан легко открывающейся фольгой. Ингалятор содержит два стрипа, каждый стрип состоит из 30 равномерно распределенных ячеек, каждая из которых содержит порошок белого цвета.

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Симпатомиметики ингаляционные. Симпатомиметики в комбинации с другими препаратами для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Вилантерол и флутиказона фуроат.

Код АТХ R03AK10

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 15,2 % и 27,3 %, соответственно. Пероральная биодоступность обоих веществ была низкой, и в среднем составляла 1,26 % и < 2 %, соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие вилантерола и флутиказона фуроата после ингаляционного приема в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие.

После внутривенного введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средние объемы распределения в равновесном состоянии составляют 165 л и 661 л, соответственно.

Оба вещества обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы человека было высоким и достигало в среднем > 93,9 % и 99,6 %, соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), при одновременном назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами P-gp изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, так как оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью.

На основании in vitro экспериментов можно заключить, что ключевые пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредуются через изофермент цитохрома CYP3A4.

Вилантерол преимущественно метаболизируется путем О-деалкилирования с образованием целого ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2-адреномиметической активностью.

Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую глюкокортикостероидную активность.

Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при длительном введении комбинации флутиказона фуроата и вилантерола (184 мкг/доза + 22 мкг) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 – кетоконазола (400 мг) на примере здоровых добровольцев. Совместное введение препаратов привело к повышению средней площади под фармакокинетической кривой (AUC(0–24)) и средней максимальной концентрации (Cmax) флутиказона фуроата на 36 % и 33 %, соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27 %, измеренного за период 0-24 часа.

Совместное введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к повышению средних AUC(0–t) и Cmax вилантерола на 65 и 22 %, соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов – влияние на частоту сердечных сокращений, содержание калия в крови или интервал QT.

После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека, главным образом, метаболизировался с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через желудочно-кишечный тракт, за исключением дозы радиоактивного вещества < 1 %, выведенной с мочой. Предполагаемый период полувыведения из плазмы флутиказона фуроата после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 24 часа. Эффективный период полувыведения при накоплении вилантерола, определенный при многократном применении вилантерола дозой в 25 мкг путем ингаляции, составляет 16,0 ч. у пациентов, страдающих астмой, и 21,3 ч. у пациентов, страдающих ХОБЛ.

После перорального приема вилантерол в организме человека, главным образом, метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались с мочой и фекалиями, в соотношении приблизительно 70 % и 30 % дозы радиоактивного вещества, соответственно. Период полувыведения из плазмы вилатерола после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 2,5 часа.

В ходе третьей фазы клинических исследований проводился популяционный мета-анализ фармакокинетики вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В рамках данного анализа оценивалось влияние демографических показателей (возраст, пол, вес, индекс массы тела, расовая и этническая принадлежность) на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата.

У пожилых пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ оценивалась AUC(0–24) флутиказона фуроата. Согласно полученным данным, пациенты восточно-азиатской, японской и южно-азиатской расы (12–14 % пациентов) имели в среднем более высокие показатели AUC(0–24) (выше в среднем на 33%- 53 %) в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этих популяциях признаков более высокой системной экспозиции, проявляющейся более выраженным влиянием на экскрецию кортизола с мочой за 24-часовой период, не обнаружено. У пациентов, страдающих ХОБЛ, влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры вилантерола не выявлено.

В среднем, по результатам оценки Сmax вилантерола была на 220–287 % выше, а AUC(0–24) была сопоставима у пациентов азиатского происхождения по сравнению с показателями у других расовых групп. Тем не менее, более высокая Сmax вилантерола не имела клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.

Для подростков (12 лет или старше) рекомендации по изменению режима дозирования отсутствуют.

Фармакокинетика комбинации флутиказона фуроата и вилантерола у пациентов младше 12 лет не изучалась. Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у детей младше 12 лет пока не установлена.

Влияние возраста на фармакокинетику флутиказона фуроата и вилантерола изучалось в третьей фазе клинических исследований, включавших пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой.

У пациентов с бронхиальной астмой, не было обнаружено признаков влияния возраста (12–84 лет) на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата и вилантерола.

Несмотря на увеличение (37 %) AUC(0–24) вилантерола у пациентов с ХОБЛ на протяжении всего наблюдаемого возрастного диапазона от 41 до 84 лет, признаков влияния возраста пациентов на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не выявлено.

По данным клинико-фармакологического исследования тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата или к развитию более выраженных системных эффектов глюкокортикостероидов или бета2-агонистов в сравнении со здоровыми добровольцами. Индивидуальный подбор дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Влияние гемодиализа не изучалось.

После непрерывного приема комбинации флутиказона фуроата и вилантерола в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени (согласно классификации цирроза печени по Чайлд-Пью: стадии цирроза А, В или С) наблюдалось увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата (по измеренной AUC(0–24) до трех раз) в сравнении со здоровыми добровольцами. Повышение системной экспозиции флутиказона фуроата (при назначении комбинации флутиказона фуроата и вилантерола в дозировке 184 мкг + 22 мкг/доза) у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (стадия В по классификации Чайлд-Пью) было ассоциировано со снижением концентрации сывороточного кортизола в среднем на 34 % в сравнении со здоровыми добровольцами.

У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (стадия С по классификации Чайлд-Пью), получавшим комбинации флутиказона фуроата и вилантерола в дозировке 92 мкг + 22 мкг /доза сывороточный уровень кортизола не уменьшался.

У пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью максимальная доза препарата составляет 92 мкг + 22 мкг /доза

После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (стадии А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не отмечалось значительного увеличения системной экспозиции вилантерола (по Сmax и AUC(0–24)).

В сравнении со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (принимавших вилантерол в дозе 22 мкг) или тяжелой степени (принимавших вилантерол в дозе 11 мкг) не наблюдалось клинически значимых бета-адренергических системных эффектов (изменение частоты сердечных сокращений или концентрации сывороточного калия), вызванных приемом комбинации вилантерола и флутиказона фуроата.

По данным третьей фазы популяционного анализа данных фармакокинетики, включавшего 1213 пациентов с бронхиальной астмой (712 женщин) и 1225 пациентов с ХОБЛ (392 женщины), признаков влияния пола, массы тела или индекса массы тела на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не обнаружено.

По данным популяционного анализа с участием 856 пациентов с бронхиальной астмой (500 женщин) и 1091 пациентов с ХОБЛ (340 женщин) признаков влияния пола, массы тела или индекс массы тела на фармакокинетический профиль вилантерола не обнаружено.

Не требуется индивидуальный подбор дозы на основании данных о половой принадлежности, массы тела или индекса массы тела.

Фармакодинамика

Вилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум различным классам лекарственных препаратов — селективный бета2-адреномиметик длительного действия и синтетический глюкокортикостероид соответственно.

Вилантерол относится к классу селективных бета2-адреномиметиков длительного действия (ДДБА).

Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3’, 5’-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Флутиказона фуроат является синтетическим трехфтористым глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), не известен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и химокины, участвующие в процессе воспаления).

Между глюкокортикостероидами и ДДБА происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген бета2-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. ДДБА связываются с глюкокортикостероидным рецептором, обеспечивая его стероидо-зависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что выявляется в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и ХОБЛ. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию глюкокортикостероидов и ДДБА, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с ХОБЛ в терапевтических дозах.

Показания к применению

- базисная терапия пациентов с бронхиальной астмой у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше, когда использование комбинации медицинских препаратов (бета2-агониста длительного действия и ингаляционного кортикостероида) является целесообразно: пациенты с недостаточным уровнем контроля заболевания, принимающие ингаляционные глюкокортикостероиды или короткодействующие бета2-адреномиметиками «по требованию».

- симптоматическая терапия при ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких) у взрослых пациентов при ХОБЛ с ОФВ1 (объём форсированного выдоха) <70% от ожидаемой нормы (пост-бронхолитическое) с обострениями ХОБЛ в анамнезе, несмотря на  постоянную бронходилатирующую терапию.

Препарат Релвар® Эллипта® предназначен только для ингаляционного применения.

Препарат Релвар® Эллипта® следует применять один раз в сутки в одно и то же время, утром или вечером. Окончательное решение относительно приема препарата в вечернее или утреннее время принимает врач.

В случае пропуска приема препарата, следующую дозу следует принять на следующий день в обычное время.

В случае если ингалятор хранится в холодильнике, его необходимо оставить при комнатной температуре, как минимум, на один час перед использованием. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая использованную воду.

Бронхиальная астма

Пациент должен быть проинформирован о необходимости регулярного применения препарата Релвар® Эллипта® даже в случае бессимптомного течения заболевания.

При возникновении симптомов заболевания в период между приемами препарата в качестве неотложной терапии следует применять ингаляционные формы бета2-агонистов короткого действия.

Врач должен регулярно оценивать состояние пациента, чтобы обеспечить своевременное назначение оптимальной дозировки препарата Релвар® Эллипта®. Дозировка может быть изменена только по рекомендации врача.

Рекомендуемая доза препарата Релвар® Эллипта®:

- одна ингаляция 92 мкг флутиказона фуроата и 22 мкг вилантерола один раз в сутки

или

- одна ингаляция 184 мкг флутиказона фуроата и 22 мкг вилантерола один раз в сутки.

Начальная доза препарата Релвар® Эллипта® 92 мкг флутиказона фуроата и 22 мкг вилантерола назначается пациентам, которым требуются низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых в комбинации с бета2-агонистами длительного действия.

Препарат Релвар® Эллипта® в дозировке 184 мкг флутиказона фуроата и 22 мкг вилантерола следует назначать пациентам, которым требуется более высокая доза ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых в комбинации с бета2-агонистами длительного действия.

Пациенты обычно ощущают улучшение функции легких в течение 15 минут после ингаляции препарата Релвар® Эллипта®.

Однако пациент должен быть проинформирован о необходимости регулярного ежедневного применения в целях контроля симптомов астмы, а также о необходимости продолжения применения препарата даже в случае бессимптомного течения заболевания.

Дозу препарата Релвар® Эллипта® 184/22 мкг следует назначать взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше, которым требуется самая большая доза ингаляционного кортикостероида в комбинации с бета2-агонистом длительного действия.

Пациентам, страдающим астмой, препарат Релвар® Эллипта® назначается в дозировке, содержащей дозу флутиказона фуроата (ФФ), соответствующую тяжести их заболевания. Врачи, назначающие лечение, должны знать, что для пациентов, страдающих астмой, доза флутиказона фуроата (ФФ) 100 мкг один раз в сутки приблизительно равна дозе флутиказона пропионата (ФП) 250 мкг два раза в сутки, при этом доза ФФ 200 мкг один раз в сутки приблизительно равна дозе ФП 500 мкг два раза в сутки.

Если препарат Релвар® Эллипта® в дозировке 92 мкг флутиказона фуроата и 22 мкг вилантерола не обеспечивает адекватного контроля заболевания, рассматривается вопрос об увеличении дозы до 184 мкг флутиказона фуроата и 22 мкг вилантерола , что может улучшить уровень контроля над течением бронхиальной астмы.

Безопасность и эффективность применения препарата Релвар® Эллипта® при астме у детей младше 12 лет не установлена.

ХОБЛ

Рекомендуемая доза препарата Релвар® Эллипта® составляет одну ингаляцию 92 мкг флутиказона фуроата и 22 мкг вилантерола один раз в сутки.

Препарат Релвар® Эллипта® в дозировке 184 мкг флутиказона фуроата и 22 мкг вилантерола не показан для лечения пациентов с ХОБЛ.

При ХОБЛ нет дополнительных преимуществ дозировки 184/22 мкг по сравнению с 92/22 мкг, так же увеличивается потенциальный риск развития пневмонии и системных кортикостероид -связанных побочных реакций. Пациенты обычно ощущают улучшение функции легких в течение 16-17 минут после ингаляции препарата Релвар® Эллипта®.

Препарат по показанию ХОБЛ у детей не применяется.

Пациентам старше 65 лет не требуется индивидуальный подбор дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»).

Пациентам с нарушением функции почек не требуется индивидуальный подбор дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

По данным клинико-фармакологического исследования у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени наблюдается трехкратное возрастание степени системной экспозиции флутиказона фуроата (с увеличением таких показателей как Cmax и AUC) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам с нарушениями функции печени следует назначать препарат с осторожностью, в связи с наличием более высокого риска развития системных нежелательных реакций, вызванных приемом глюкокортикостероидов. У пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью максимальная доза препарата составляет 92 мкг/22 мкг (см. раздел «Фармакокинетика»)

Рекомендации по применению

Ингалятор Эллипта® содержит предварительно отмеренные дозы и готов к использованию.

При первом использовании ингалятора Эллипта® нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовки ингалятора к эксплуатации. Просто последовательно соблюдайте рекомендации по применению.

Ингалятор Эллипта® упакован в контейнер, содержащий влагопоглощающий пакетик с силикагелем, который не предназначен для еды или ингаляций. Данный пакетик следует утилизировать.

Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы не будете готовы к приему препарата.

На этикетке ингалятора Эллипта®, в отведенном для этого месте «Использовать до», необходимо написать дату окончания использования препарата. Дата «Использовать до» составляет 6 недель с момента вскрытия контейнера. После этой даты ингалятор Эллипта® не должен быть использован, контейнер может быть утилизирован.

Для определения частоты развития нежелательных реакций, связанных с применением препарата Релвар® Эллипта®, использовались данные крупных клинических исследований среди пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой. Программа клинической разработки препарата для лечения бронхиальной астмы включала 7034 пациентов, у которых проводилась комплексная оценка нежелательных явлений. В программе клинической разработки препарата для лечения ХОБЛ принимали участие 6237 пациентов, у которых также проводилась комплексная оценка нежелательных явлений.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями при применении флутиказона фуроата/вилантерола были головная боль и назофарингит. Исключая такие нежелательные явления, как пневмония и переломы, профиль безопасности препарата у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой был схож. По данным клинических исследований пневмония и переломы более часто наблюдались у пациентов, страдающих ХОБЛ.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто

- головная боль

- назофарингит

Часто

- пневмония*, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, кандидоз полости рта и глотки

- орофарингеальная боль, синусит, фарингит, ринит, кашель, дисфония (осиплость голоса)

- артралгия, боль в спине, переломы**

- парадоксальный бронхоспазм

- мышечный спазм

- боль в животе

- лихорадка

Нечасто

- экстрасистолия

Редко

- реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевро-тический отек, сыпь, крапивница

- тремор

- сердцебиение

- тахикардия

- чувство тревоги

Описание отдельных нежелательных реакций

* Пневмония

В ходе проведения двух клинических исследований с повторяющимся дизайном продолжительностью 12 месяцев с участием 3255 пациентов, страдающих ХОБЛ, количество случаев пневмонии на 1000 пациентов в год, получающих флутиказона фуроат/вилантерол (184 мкг/22 мкг) составило 97.7, в группе флутиказона фуроат/вилантерол (92 мкг/22 мкг) составило 85,7 и 42,3 в группе вилантерола (22 мкг).

В тяжелых случаях пневмонии, число случаев на 1000 пациентов в год составили 33.6, 35.5, 7.6 соответственно, для случаев, требующих госпитализации, на 1000 пациентов в год составили 35,1 для группы получающих флутиказона фуроат /вилантерол (184 мкг/22 мкг), 42.9 в группе флутиказона фуроат/вилантерол (92 мкг/22 мкг) и 12,1 в группе вилантерола (22 мкг).

Случаи пневмонии с летальным исходом составили 8,8 для группы пациентов, получавших флутиказона фуроат/вилантерол (184 мкг/22 мкг) в сравнении с 1,5 для группы флутиказона фуроат /вилантерол (92 мкг/22 мкг) и 0 в группе вилантерола (22 мкг).

В полном анализе 11 исследований в области астмы (7034), частота случаев пневмонии на 1000 пациентов в год составила 18,4 для группы пациентов, принимавших флутиказона фуроат/вилантерол (184 мкг/22 мкг) в сравнении с 9,6 для группы флутиказона фуроат /вилантерол (92 мкг/22 мкг) и 8.0 в группе плацебо.

** Переломы

В ходе проведения двух клинических исследований с повторяющимся дизайном продолжительностью 12 месяцев с участием 3 255 пациентов, страдающих ХОБЛ, частота возникновения переломов костей в целом была низкой во всех группах лечения, но при этом во всех группах флутиказона фуроата/вилантерола она была несколько выше (2 %), чем в группе, монотерапии вилантеролом в дозе 25 мкг (< 1 %). Несмотря на большее число переломов в группах лечения флутиказона фуроата/вилантерола по сравнению с группой вилантерола в дозе 22 мкг, типичные переломы, связанные с приемом глюкокортикостероидов (например, компрессионные переломы позвоночника/переломы грудных и поясничных позвонков, переломы бедра и вертлужной впадины), возникали в < 1 % случаев в группах лечения флутиказона фуроатом/вилантеролом и вилантеролом.

При комплексном анализе результатов 11 клинических исследований с участием пациентов, страдающих бронхиальной астмой (7034 пациентов), частота возникновения переломов составила < 1 %, и, как правило, эти переломы были связаны с травмой.

Данные, полученные при пострегистрационном применении

Редко

- пальпитация (ощущение сердцебиения)

- тахикардия

- тремор

- тревожность (беспокойство)