Репаглид®: инструкция по применению

Таблетки 0,5мг, 1мг, 2 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - репаглинид 0,5 мг, 1,0 мг, 2,0 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, кальция гидрофосфат, полакрилин, повидон К-30, глицерин, полоксамер 188, магния или кальция стеарат, железа оксид желтый (Е 172) для дозировки 1 мг, железа оксид красный (Е 172) для дозировки 2 мг.

Таблетки белого или почти белого цвета (для дозировки 0.5 мг), от светло-желтого до желтого цвета (для дозировки 1.0 мг), от светло-розового до розового цвета (для дозировки 2.0 мг), круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Прочие сахароснижающие препараты. Репаглинид.

Код АТХ  A10ВХ02

Фармакокинетика

Абсорбция

Репаглинид быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, что сопровождается быстрым повышением его концентрации в плазме. Максимальная концентрация репаглинида в плазме достигается в течение одного часа после приема.

Клинически значимых различий между фармакокинетикой репаглинида при его приёме непосредственно перед едой, за 15 минут или 30 минут до приёма пищи или натощак не выявлялось.

Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью, равной 63% (коэффициент вариабельности (CV) равен 11%).

В клинических исследованиях была выявлена высокая межиндивидуальная вариабельность (60%) концентрации репаглинида в плазме. Внутрииндивидуальная вариабельность находится в пределах от низкой до умеренной (35%). Поскольку титрация дозы репаглинида проводится в зависимости от клинического ответа пациента на терапию, межиндивидуальная вариабельность не влияет на эффективность терапии.

Распределение

Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким объёмом распределения 30 л (в соответствии с распределением во внутриклеточной жидкости), а также высокой степенью связывания с белками плазмы человека (более 98%).

Выведение

После достижения максимальной концентрации (Cmax) содержание в плазме быстро снижается. Период полувыведения препарата (t½) составляет приблизительно один час. Репаглинид полностью выводится из организма в течение 4-6 часов. Репаглинид полностью метаболизируется, преимущественно изоферментом CYP2С8, но также, хотя и в меньшей степени - изоферментом CYP3А4, и при этом не было идентифицировано метаболитов, оказывающих клинически значимое гипогликемическое действие.

Метаболиты репаглинида выводятся преимущественно кишечником, при этом менее 1 % препарата обнаруживается в кале в неизменённом виде. Небольшая часть (приблизительно 8%) от введённой дозы обнаруживается в моче, преимущественно в форме метаболитов.

Особые группы пациентов

Экспозиция репаглинида повышается у пациентов с печеночной недостаточностью и у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Значения AUC (SD) после однократного приема 2 мг препарата (4 мг у пациентов с печеночной недостаточностью) были 31,4 нг/мл x час (28,3) у здоровых добровольцев, 304,9 нг/мл x  час (228,0) у пациентов с печеночной недостаточностью и 117,9 нг/мл x  час (83,8) у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

После 5 дней терапии репаглинидом (2 мг x 3 раза в сутки) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина: 20-39 мл/мин) наблюдалось значительное 2-х кратное повышение значений экспозиции (AUC) и периода полувыведения (t1/2) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Педиатрическая популяция

Данные отсутствуют.

Фармакодинамика

Механизм действия

Репаглид® - пероральный гипогликемический препарат короткого действия. Быстро снижает содержание глюкозы в крови, стимулируя выделение инсулина поджелудочной железой. Связывается на мембране β-клеток со специфическим для данного препарата белком-рецептором. Это приводит к блокированию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации клеточной мембраны, что, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов. Поступление кальция внутрь b-клетки стимулирует секрецию инсулина.

У больных сахарным диабетом 2 типа инсулинотропная реакция наблюдается в течение 30 минут после приема препарата внутрь. Это обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови в течение всего периода приема пищи. При этом уровень репаглинида в плазме быстро снижается, и через 4 часа после приема препарата в плазме пациентов с диабетом 2 типа обнаруживаются низкие концентрации препарата.

Клиническая эффективность и безопасность

Дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови отмечается у пациентов с диабетом 2 типа при назначении репаглинида в диапазоне доз от 0.5 до 4 мг. Результаты клинических исследований показали, что репаглинид следует принимать перед приемом пищи (препрандиальное дозирование).

- сахарный диабет 2 типа  при неэффективности диетотерапии, снижении массы тела и физических нагрузок

- сахарный диабет 2 типа в комбинации с метформином в случаях, когда не удается добиться удовлетворительного контроля гликемии с помощью монотерапии метформином.

Терапию следует назначать в качестве дополнительного средства к диетотерапии и физическим нагрузкам для снижения уровня глюкозы в крови.

Репаглинид назначается препрандиально. Подбор дозы осуществляется на индивидуальной основе для оптимизации гликемического контроля. В дополнение к обычному самостоятельному мониторингу пациентом уровня глюкозы в крови и моче, контроль уровня глюкозы должен производиться врачом для определения минимальной эффективной дозы для пациента. Концентрация гликозилированного гемоглобина также является показателем ответа пациента на терапию. Периодический контроль концентрации глюкозы необходим для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови при первом назначении пациенту репаглинида в рекомендуемой максимальной дозе (то есть наличие у пациента «первичной резистентности»), а также с целью обнаружения ослабления гипогликемического ответа на данный препарат после проводимой ранее эффективной терапии (то есть наличие у пациента «вторичной резистентности»).

Краткосрочное применение репаглинида может быть достаточным во время периодов преходящей потери контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обычно хорошо контролируемым диетой.

Начальная доза

Доза препарата определяется врачом в зависимости от уровня глюкозы в крови.

Для пациентов, которые никогда раньше не получали другие пероральные гипогликемические препараты рекомендуемая начальная разовая доза перед основным приемом пищи составляет 0.5 мг. Коррекция дозы проводится  1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели (при этом ориентируются на концентрацию глюкозы в крови как на показатель ответа на терапию). Если пациент переходит с приема другого перорального гипогликемического средства на лечение препаратом Репаглид®, то рекомендованная начальная доза перед каждым основным приемом пищи должна быть 1 мг.

Поддерживающая терапия

Рекомендуемая максимальная разовая доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Суммарная максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.

Особые популяции

Пожилые

Клинических исследований у пациентов старше 75 лет не проводилось.

Почечная недостаточность

Нарушения функций почек не влияют на выведение репаглинида. 8% от принятой однократной дозы репаглинида экскретируется почками и общий плазменный клиренс продукта у пациентов с почечной недостаточностью снижается. В связи с тем, что чувствительность к инсулину у пациентов с сахарным диабетом повышается при почечной недостаточности, следует соблюдать осторожность при подборе доз у таких пациентов.

Печеночная недостаточность

Клинических исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Ослабленные и истощенные пациенты

У ослабленных и истощенных пациентов начальные и поддерживающие дозы должны быть консервативными. Необходимо соблюдать осторожность при подборе доз во избежание развития гипогликемии.

Пациенты, которые ранее уже получали другие пероральные гипогликемические препараты

Перевод пациентов с терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами на терапию репаглинидом можно осуществлять сразу. Вместе с тем, не выявлено точного соотношения между дозой репаглинида и дозой других гипогликемических препаратов. Рекомендованная максимальная начальная доза для пациентов, которые переводятся на репаглинид, составляет 1 мг перед каждым основным приемом пищи.

Репаглинид может назначаться в комбинации с метформином в случае неадекватного контроля уровня глюкозы в крови на монотерапии метформином. В данном случае доза метформина сохраняется, а репаглинид добавляется в качестве сопутствующего препарата. Начальная доза репаглинида составляет 0,5 мг, принимаемая до приема пищи. Подбор дозы следует производить в соответствие с уровнем глюкозы в крови как при монотерапии.

Педиатрическая популяция

Эффективность и безопасность лечения репаглинидом лиц моложе 18 лет не исследовались. Данные отсутствуют.

Репаглид® следует принимать до основного приема пищи (в том числе препрандиально). Дозу обычно принимают в течение 15 минут после еды, однако данное время может варьировать от 30 минут до приема пищи (в том числе 2,3 и 4 приема в день). Пациентов, пропускающих прием пищи (или при дополнительном приеме пищи) следует проинформировать о пропуске (или добавлении) дозы относительно данного приема пищи.

Наиболее частыми побочными эффектами являются изменения концентрации глюкозы в крови, т.е., гипогликемия. Частота таких реакций зависит, как и при применении любого вида терапии сахарного диабета, от индивидуальных факторов, таких как пищевые навыки, доза препарата, физическая нагрузка и стресс.

Ниже приведены побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении репаглинида и других пероральных гипогликемических средств. Все побочные эффекты распределены по группам согласно частоте развития, определённой, как: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1,000 до <1/100); редко (≥1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000) и неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко

- аллергические реакции

Могут выявляться реакции генерализованной гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция) или иммунологические реакции, такие как васкулиты.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто

- гипогликемия

Неизвестно

- гипогликемическая кома, гипогликемия с потерей сознания

Нарушения со стороны органа зрения

Очень редко

- расстройства зрения

Изменения концентрации глюкозы в крови могут приводить к расстройствам зрения, особенно на начальном этапе терапии гипогликемическими препаратами. Однако, обычно эти изменения носят преходящий характер.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто

- боль в животе, диарея

Очень редко

- рвота, запор

Неизвестно

- тошнота

Жалобы на нарушения со стороны пищеварительной системы – боль в животе, диарея, тошнота, рвота и запор отмечались в ходе клинических исследований. Однако частота и тяжесть этих симптомов не отличались от таковых при применении других пероральных препаратов, стимулирующих секрецию инсулина.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко

- нарушения функции печени

В очень редких случаях, сообщалось о тяжелых нарушениях функции печени, однако причинно-следственная связь с репаглинидом установлена не была.

- повышение активности «печеночных ферментов».

В большинстве случаев эти повышения были незначительными и носили преходящий характер, и лишь очень небольшое число пациентов прекращали терапию из-за повышения активности «печеночных ферментов».

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Неизвестно

- гиперчувствительность

Аллергические реакции:

Генерализованные реакции гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция), или иммуннологические реакции, такие как васкулиты.

Нарушения рефракции

Изменения плазменного уровня глюкозы может приводить к визуальным расстройствам, особенно в начале лечения. О случаях таких нарушений сообщалось в некоторых случаях в начале лечения репаглинидом. Развитие подобных нарушений не приводило к отмене терапии в клинических исследованиях.

Отклонения функции печени, повышение печеночных ферментов

Во время лечения репаглинидом сообщалось об отдельных случаях повышения уровня печеночных ферментов. В большинстве случаев данные явления были легкими и преходящими, только небольшое количество пациентов прекратило терапию вследствие повышения уровня печеночных ферментов. В очень редких случаях развивалась тяжелая дисфункция печени.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности кожи могут проявляться в виде эритемы, раздражения, сыпи и крапивницы. Развитие перекрестной резистентности с препаратами сульфонилмочевины вследствие различия химической структуры не ожидается.