Револейд™: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 50 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - элтромбопага оламина 31,9 мг и 63,8 мг в пересчёте на элтромбопаг 25 мг и 50 мг соответственно,

вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат,

состав оболочки:

Опадрай® белый YS-1-7706-G  (таблетки дозировкой 25 мг): гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, полисорбат 80,

Опадрай® коричневый 03В26716 (таблетки дозировкой 50 мг): гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172).

Таблетки 25 мг: Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «GS NX3» и «25» на одной стороне.

Таблетки 50 мг: Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «GS UFU» и «50» на одной стороне.

Антигеморрагические препараты. Витамин К и другие гемостатики. Прочие системные гемостатики. Элтромбопаг.

Код АТХ B02BX05

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики элтромбопага после его введения пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице 1.

Таблица 1. Средние геометрические значения (доверительный интервал [ДИ] 95%) плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой

Плазменные показатели концентрация/время при применении элтромбопага после его введения пациентам с хроническим гепатитом С представлены в таблице 2.

Таблица 2. Средние геометрические значения (доверительный интервал [ДИ] 95%) плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у пациентов с хроническим гепатитом С

Всасывание и биодоступность

Элтромбопаг всасывается с достижением пиковой концентрации через 2-6 часов после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при его приеме внутрь не была установлена. На основании почечной экскреции и анализа метаболитов, выводимых с калом, было показано, что после введения препарата в дозе 75 мг всасывание составило, по меньшей мере, 52 %.

Распределение

Элтромбопаг активно связывается с белками плазмы человека (>99,9 %). Элтромбопаг является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не для P-гликопротеина или прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (OATP1B1).

Метаболизм

Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным исследования у человека с препаратом, меченым радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64 % радиоактивного изотопа углерода в плазме крови. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10 % радиоактивности плазмы, образуются путем глюкуронидации и окисления. Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20 % дозы препарата метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как UGT1A1 и UGT1A3 – изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления элтромбопага могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Выведение

Абсорбировавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Основным путем выведения элтромбопага является выделение с каловыми массами (59 %); при этом 31 % дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество в моче отсутствует. В неизмененном виде с калом выводится около 20 % введенного препарата. Период полувыведения элтромбопага из плазмы крови составляет около 21-32 ч.

Фармакокинетические взаимодействия

На основании результатов, полученных при исследовании элтромбопага, меченного радиоактивным изотопом, выявлено, что процесс глюкуронидации играет незначительную роль в метаболизме элтромбопага. Исследования микросом печени человека идентифицировали ферменты UGT1A1 и UGT1A3, ответственные за глюкуронидацию элтромбопага. Элтромбопаг является ингибитором ферментов ряда UGT. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с участием глюкуронидации не ожидается.

Примерно 21 % от полученной дозы элтромбопага может подвергаться окислительному метаболизму. Элтромбопаг (до 100 mM) не  показал ингибирования ферментов CYP450 1A2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 3A4 / 5 и 4A9/11, но был ингибитором для CYP2C8 и CYP2C9 при использовании паклитаксела и диклофенака в качестве маркёрных субстратов. Клинически значимых взаимодействий не ожидается при совместном введении элтромбопага и индукторов или ингибиторов CYP450 субстратов.

Клинические исследования показывают, что элтромбопаг является ингибитором OATP1B1 со значением IC50, равным 2,7 mM (1,2 мкг/мл) и ингибитором транспортера BCRP со значением  IC50, равным 2,7 mM (1,2 мкг/мл). По результатам клинических исследований было рекомендовано снижение дозы статинов на 50 % при совместном назначении с элтромбопагом.

Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами (железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк).

Введение разовой дозы элтромбопага 50 мг с употреблением стандартного высококалорийного завтрака, включающего повседневные продукты, сократило содержание элтромбопага в плазме AUC(0-¥) на 59 % (ДИ 90 %: 54 %, 64 %) и Cmax на 65 % (ДИ 90 %: 59 %, 70 %). В то же время, продукты с низким содержанием кальция [<50 мг кальция] не оказали существенного воздействия на концентрацию элтромбопага в плазме, независимо от содержания калорий и жира.

Тяжелая апластическая анемия

Элтромбопаг был изучен в одноцентровом открытом исследовании без контрольной группы на 43 пациентах с тяжелой апластической анемией с рефрактерной тромбоцитопенией, которая наблюдалась после не менее чем одного курса предварительной иммуносупрессивной терапии (ИСТ), и количеством тромбоцитов ≤ 30 000/мкл.

Большинство участников 33 (77%) были признаны имеющими „первично-рефрактерное заболевание“, определяемое как отсутствие удовлетворительного ответа хотя бы одной клеточной линии на ранее проведенную ИСТ. Остальные 10 пациентов было расценены как проявляющие недостаточный ответ со стороны количества тромбоцитов на ранее проведенное лечение. Всем 10 были проведены, по крайней мере, два курса предварительной иммуносупрессивной терапии, а 50% были проведены, по крайней мере, 3 курса предварительной ИСТ. Пациенты с диагнозом анемии Фанкони, с инфекциями, не отвечающими на соответствующую терапию, с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) с размером клона нейтрофилов ≥ 50% были исключены из исследования.

В начальной точке исследования среднее количество тромбоцитов составляло 20 000/ мкл, уровень гемоглобина 84 г/л, абсолютное количество нейтрофилов (АКН) было 0,58 x 109/л, а абсолютное количество ретикулоцитов 24,3 x 109/л. Восемьдесят шесть процентов пациентов были зависимы от трансфузий эритроцитарной массы, а 91% – зависимы от трансфузий тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили, по меньшей мере, 2 курса предварительной иммуносупрессивной терапии. Трое пациентов в начальной точке имели цитогенетические нарушения.

Первичной конечной точкой исследования являлся гематологический ответ, который оценивался через 12 недель лечения элтромбопагом. Гематологический ответ определен как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: 1) повышение количества тромбоцитов до 20 000/ мкл от исходного уровня, или стабильное количество тромбоцитов с независимостью от гемотрансфузии на протяжении, как минимум, 8 недель; 2) повышение гемоглобина более чем на 15 г/л, или понижение на ≥ 4 единицы трансфузий эритроцитарной массы на протяжении 8 последовательных недель; 3) повышение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) на 100%, или повышение АКН на > 0,5 х 109/ л.

Частота достижения гематологического ответа составила 40% (17/43 пациентов; 95% ДИ 25, 56). В большинстве случаев получен ответ в отношении одной клеточной линии (13/17, 76%), а также в 3 случаях в отношении двух клеточных линии и 1 случае – ответ в отношении всех трех клеточных линий на 12-й неделе. Применение элтромбопага прекращали после 16 недель либо при отсутствии гематологического ответа, либо при независимости от трансфузий. Пациенты, ответившие на терапию, продолжили лечение в фазе продолжения исследования. Всего 14 пациентов были включены в фазу продолжения исследования. Девять из этих пациентов достигли ответа в отношении нескольких клеточных линий, четверо из девяти продолжили лечение, пятерым дозы элтромбопага снижены при сохранении ответа (средняя продолжительность наблюдения 20,6 месяцев, диапазон от 5,7 до 22,5 месяца). У остальных 5 пациентов лечение было прекращено, у троих – из-за рецидива заболевания, выявленного при контрольном посещении на 3 месяце продолжения исследования.

Во время лечения элтромбопагом 59% пациентов (23/39) стали независимыми от трансфузий тромбоцитарной массы (28 дней без трансфузий тромбоцитарной массы), а 27% (10/37) стали независимыми от трансфузий эритроцитарной массы (56 дней без трансфузий эритроцитарной массы). Самый длинный период независимости от трансфузий тромбоцитарной массы у пациентов, не достигших ответа, составил 27 дней (медиана). Самый длинный период независимости от трансфузий тромбоцитарной массы у пациентов, достигших ответа, составил 287 дней (медиана). Самый длинный период независимости от трансфузий эритроцитарной массы у пациентов, не достигших ответа, составил 29 дней (медиана). Самый длинный период независимости от трансфузий эритроцитарной массы у пациентов, достигших ответа, составил 266 дней (медиана).

Более 50% пациентов, получавших лечение, зависимых от гемотрансфузии на начальном уровне, достигли > 80% сокращения потребности трансфузий как тромбоцитов, так и эритроцитов относительно начального уровня.

Предварительные результаты поддерживающего исследования (исследование ELT116826 – открытое, продолжающееся, нерандомизированное, без контрольной группы, исследование II фазы у пациентов с рефрактерной ТАА), показывают аналогичные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологическим ответом, достигнутым у 52% пациентов в течение 6 месяцев. Сообщается, что 45% пациентов достигли ответа в отношении нескольких клеточных линий.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции почек площадь под фармакокинетической кривой (AUC0-¥) элтромбопага снижалась на 32 % (ДИ 90 %: 63 % снижение и 26 % повышение); пациентам с умеренными нарушениями функции почек – на 36 % (ДИ 90 %: 66 % снижение и 19 % повышение); пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60 % (ДИ 90 %: 18 % снижение, 80 % снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме крови, однако, при сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции. Пациенты с нарушением функции почек должны принимать элтромбопаг с осторожностью и под тщательным наблюдением со стороны лечащего врача (определение концентрации сывороточного креатинина и/или анализ мочи).

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с комбинированной патологией почек средней и тяжелой степеней тяжести и печени не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

После введения внутрь однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции печени площадь под фармакокинетической кривой (AUC0-¥) элтромбопага увеличивалась на 41 % (ДИ 90 %: 13 % снижение, 128 % увеличение);  пациентам с умеренными нарушениями функции печени – на 93 % (ДИ 90 %: 19 %, 213 %); пациентам с тяжелыми поражениями функции печени – на 80 % (ДИ 90 %: 11 %, 192 %) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при его повторном назначении оценивалось у 28 здоровых пациентов и 714 пациентов с хроническими заболеваниями печени (673 пациента с вирусным гепатитом С и 41 пациент с хроническими заболеваниями печени другой этиологии). У пациентов с печеночной недостаточностью (цирроз) показатели AUC0-τ были повышены по сравнению со здоровыми волонтерами, и данный показатель увеличивался с повышением степени заболевания по шкале Чайлд-Пью. Плазменные концентрации элтромбопага AUC0-τ у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности были выше на 87-111 % по сравнению с показателями здоровых волонтеров и выше на 141 – 240 % - у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности.

Пациенты с ИТП с нарушением функции печени должны принимать элтромбопаг с осторожностью и под тщательным наблюдением со стороны лечащего врача. У пациентов с хронической ИТП и нарушениями печени разной степени тяжести, начальная доза элтромбопага должна составлять 25 мг в сутки.

Похожие исследования были проведены у пациентов с хроническим гепатитом С (28 здоровых волонтеров и 635 пациентов с хроническим гепатитом С). У большинства пациентов тяжесть заболевания оценивалась как 5-6 степень по шкале Чайлд-Пью. Плазменные концентрации элтромбопага AUC0-τ у пациентов с хроническим гепатитом С были повышены по сравнению со здоровыми волонтерами, и данный показатель увеличивался с повышением степени заболевания по шкале Чайлд-Пью. Плазменные концентрации элтромбопага AUC0-τ у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности были выше на 100-144 % по сравнению с показателями здоровых волонтеров. У пациентов с вирусным гепатитом С начальная доза элтромбопага должна составлять 25 мг в сутки.

Раса

Фармакокинетику элтромбопага у лиц восточно-азиатской расы оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 – выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) (18 – выходцы из Восточной Азии).  На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC(0-t) элтромбопага оказались примерно на 87 % выше, чем у пациентов невосточно-азиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Фармакокинетику элтромбопага  у лиц восточно-азиатской расы оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 635 взрослых с вирусным гепатитом С (145 – выходцы из Восточной Азии и 69 – из Юго-восточной Азии). Обе группы имели сходные фармакокинетические показатели;  показатели AUC(0-t) элтромбопага оказались примерно на 55 % выше, чем у пациентов невосточно-азиатского происхождения (преимущественно европеоидов).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых субъектов (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин).  На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа  плазменный показатель AUC(0-t)  элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50 % выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 635 взрослых с хроническим гепатитом С (260 женщин). На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа  плазменный показатель AUC(0-t)  элтромбопага у пациенток с вирусным гепатитом С оказался примерно на 41 % выше по сравнению с пациентами мужского пола.

Пожилые пациенты

При исследовании 635 пациентов с вирусным гепатитом С в возрасте от 19 до 74 лет, у пациентов старше 60 лет плазменный показатель AUC(0-t)  элтромбопага был выше на 36 % по сравнению с пациентами молодого возраста.

Фармакодинамика

Основным цитокином, принимающим участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов, является тромбопоэтин (ТРО). ТРО – эндогенный лиганд (биологически активное лекарственно-подобное вещество, вырабатываемое в организме)  для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Препарат Револейд™ взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Препарат Револейд™   отличается от TPO с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от TPO, воздействие препарата Револейд™ на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Препарат Револейд™ не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

- лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой, подвергшихся спленэктомии, с целью увеличения количества тромбоцитов и снижения риска кровотечений, при недостаточном ответе на кортикостероиды и иммуноглобулины. Препарат Револейд™ может применяться в качестве препарата второй линии при лечении пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к оперативному вмешательству.

- лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, где степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим или ограничивающим проведение оптимальной терапии интерферонами.

- лечение приобретенной тяжелой апластической анемии (ТАА) у взрослых пациентов, которые были невосприимчивы к предварительной иммуносупрессивной терапии или получали интенсивное лечение, и не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Лечение препаратом Револейд™ должно проводиться и поддерживаться врачом, имеющим опыт ведения пациентов с гематологическими патологиями, а также опыт в лечении хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования препарата Револейд™ назначается индивидуально на основании количества тромбоцитов, но нормализация количества тромбоцитов не является целью лечения.

У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1-2 недели лечения.

Препарат Револейд™ должен приниматься как минимум за 4 часа до или через 4 часа после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк).

Препарат Револейд™ может приниматься с пищей, содержащей незначительное количество кальция (менее 50 мг), или же без кальция вовсе, что является более предпочтительным.

Взрослые

Хроническая иммунная (идиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура

Используйте минимальную эффективную дозу для достижения и поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 000/мкл.

Коррекция дозы препарата должна осуществляться на основании ответа на проводимую терапию, что определяется количеством тромбоцитов. Не применяйте препарат для нормализации количества тромбоцитов.

Уровень тромбоцитов повышается, в среднем, через 1-2 недели от начала приема препарата и снижается в течение 1-2 недель после его отмены.

Рекомендованная начальная доза препарата Револейд™  составляет 50 мг один раз в сутки. Для пациентов-выходцев из Восточной Азии (японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) начальная доза препарата должна составлять 25 мг.

Контроль и коррекция дозы

После начала лечения препаратом Револейд™ необходимо достичь оптимальной дозы  для поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 000/мкл для снижения риска кровотечений.  Не превышайте дозу 75 мг в сутки.

Гематологические анализы и контроль функции печени должны проводиться регулярно на протяжении всего курса лечения препаратом Револейд™. Коррекция дозы препарата осуществляется в соответствии с данными таблицы 3. Во время терапии препаратом Револейд™, до момента стабилизации количества тромбоцитов (50000/мкл на протяжении минимум 4 недель) необходимо еженедельно оценивать полную картину форменных элементов крови, включая тромбоциты, и забор периферической крови. После стабилизации данные анализы должны проводиться 1 раз в месяц.

Таблица 3.

Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг в день. Однако, у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных дозировок в разные дни.

После любой коррекции дозы препарата Револейд™ количество тромбоцитов следует контролировать, по меньшей мере, еженедельно на протяжении 2-3 недель. Для рассмотрения дальнейшей коррекции дозы следует ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента, по меньшей мере, в течение 2-х недель после коррекции дозы, а у пациентов с печеночной недостаточностью – в течение 3-х недель.

Отмена препарата

Прием препарата Револейд™ должен быть отменен, если по истечении 4 недель лечения дозой 75 мг не наблюдается удовлетворительного увеличения количества тромбоцитов.

Пациенты должны периодически проходить медицинский осмотр и решение о возобновлении лечения может быть принято индивидуально лечащим врачом. При отмене препарата возможно возобновление тромбоцитопении.

Тромбоцитопения при хроническом гепатите С

При назначении препарата Револейд™ в комбинации с различными противовирусными препаратами, необходимо тщательно ознакомиться с инструкцией данных препаратов для всесторонней оценки деталей, касающихся их назначения и способа применения.

Используйте минимальную эффективную дозу препарата Револейд™, необходимую для достижения и поддержания оптимального количества тромбоцитов для начала и оптимизации проведения противовирусной терапии. Коррекция дозы препарата должна осуществляться на основании ответа на проводимую терапию, что определяется количеством тромбоцитов. Не применяйте препарат для нормализации количества тромбоцитов.

Уровень тромбоцитов повышается, в среднем, через 1 неделю от начала приема препарата.

Рекомендованная начальная доза  препарата Револейд™ составляет 25 мг один раз в сутки. Не требуется коррекции дозы у пациентов-выходцев из Восточной Азии (японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) или у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности.

Контроль и коррекция дозы

Коррекция дозы препарата с шагом в 25 мг осуществляется каждые 2 недели до достижения необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии (таблица 4). Необходимо контролировать уровень тромбоцитов каждую неделю до начала терапии противовирусными препаратами.

Во время проведения противовирусной терапии следует по необходимости корректировать дозу препарата Револейд™ во избежание снижения доставляемой дозы пегинтерферона. Во время проведения противовирусной терапии до момента стабилизации количества тромбоцитов необходимо еженедельно оценивать полную картину форменных элементов крови, включая тромбоциты, и забор периферической крови. После стабилизации данные анализы должны проводиться 1 раз в месяц.

Не превышайте максимальную суточную дозу 100 мг.

Для специфических инструкций по дозированию пегинтерферона альфа или рибавирина, внимательно ознакомьтесь с инструкциями по применению данных препаратов.

Таблица 4.

* - для пациентов, принимающих дневную дозу 25 мг элтромбопага, нужно рассматривать возможность возобновления дозировки с 25 мг все последующие дни

* - при начале противовирусной терапии уровень тромбоцитов может снизиться, поэтому нужно избегать немедленных изменений дозы элтромбопага

Отмена препарата

Если после 2 недель лечения элтромбопагом с дозой в 100 мг не достигнут уровень тромбоцитов, необходимый для начала противовирусной терапии, лечение элтромбопагом должно быть приостановлено.

Лечение элтромбопагом должно быть приостановлено, когда заканчивается противовирусная терапия, если нет противоположных показаний. Повышенный уровень тромбоцитов и нарушения функции печени также являются показаниями для отмены препарата.

Тяжелая апластическая анемия

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд™ составляет 50 мг 1 раз в сутки.

У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тай-ваня) лечение препаратом Револейд™ следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

Для достижения гематологического ответа, как правило, требуется титрация дозы до 150 мг, что может занять до 16 недель после начала лечения препаратом Револейд™. Дозу препарата Револейд™ следует подбирать с шагом увеличения, равным 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл. Доза не должна превышать 150 мг в сутки. Следует регулярно мониторировать клинические гематологические показатели и печеночные тесты во время всего курса терапии препаратом Револейд™ и корректировать дозу препарата Револейд™ на основании количества тромбоцитов в соответствии с правилами, указанными в таблице 3.

Постепенное снижение дозы у лиц с трехлинейным ответом на терапию (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты)

Как только количество тромбоцитов достигнет уровня > 50 000/мкл, концентрация гемоглобина достигнет > 10 г/дл без трансфузий эритроцитной массы, и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) достигнет > 1 x 109/л, и эти показатели сохранятся на протяжении не менее 8 недель, дозу препарата Револейд™ следует снизить на 50 %. Если показатели останутся стабильными через 8 недель после снижения дозы, следует прекратить прием препарата Револейд™ и контролировать показатели крови. Если количество тромбоцитов снизится до < 30 000/мкл, концентрация гемоглобина снизится до < 9 г/дл или АЧН будет составлять < 0,5 x 109/л, лечение препаратом Револейд™ можно возобновить в прежней дозе.

Отмена препарата

В случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель терапию препаратом Револейд™ следует отменить. Необходимо рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Револейд™ в случае появления новых цитогенетических отклонений (см. раздел «Побочное действие»). Также отмена терапии препаратом Револейд™ требуется в случае чрезмерного ответа со стороны количества тромбоцитов (как указано в таблице 3) или важных отклонений результатов функциональных проб печени (см. раздел «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность применения препарата Револейд™  у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты

Имеются ограниченные данные по применению препарата Револейд™  у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований препарата Револейд™ не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Назначение препарата  Револейд™  должно проводиться с осторожностью у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) у пациентов с печеночной недостаточностью (более 5 по шкале Чайлд-Пью). При необходимости в приеме препарата у таких пациентов, начальная доза препарата  Револейд™  составляет 25 мг один раз в день. Коррекция дозы в сторону увеличения должна проводиться не ранее, чем через 3 недели после начала терапии.

Начальная доза препарата Револейд™  у пациентов с вирусом гепатита С при наличии тромбоцитопении составляет 25 мг 1 раз в день.

Пациенты восточноазиатской расы

У пациентов – жителей и выходцев из Восточной Азии и их потомков (например, китайцев, японцев, тайцев, жителей Тайваня и корейцев) в случае ИТП и тромбоцитопении при хроническом гепатите С рекомендуется назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг один раз в сутки. Аналогичная доза (25 мг в сутки) назначается в качестве стартовой у пациентов с нарушением функции печени в обоих случаях.

Необходимо осуществлять мониторинг количества тромбоцитов пациента и использовать стандартные критерии и рекомендации для дальнейшей коррекции дозы.

Наиболее серьезными побочными эффектами при исследованиях ИТП и гепатита С были гепатоксичность и тромботические осложнения.

Наиболее частые (минимум у 10% пациентов): головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, выпадение волос, зуд, боль в мышцах, пирексия, слабость, простудные заболевания, общая слабость, лихорадка, периферический отек. Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (³1/10), часто (³1/100, <1/10), нечасто (³1/1000, <1/100), редко (³1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена из имеющихся данных).

Терапия ИТП

Очень часто

- назофарингит*, инфекции верхних дыхательных путей*

Часто

- ринит*

- парестезии

- сухость глаз

- кашель*, орофарингеальная боль*, ринорея*

- тошнота, диарея*, изъязвления ротовой полости, зубная боль*

* очень часто при педиатрической ИТП

- повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)*,

аланинаминотрасферазы (АЛТ)*, гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

* повышение уровня АЛТ и АСТ может происходить одновременно, хотя и с редкой частотой

- сыпь, алопеция

- миалгия, мышечные спазмы, костно-мышечная боль, боли в костях, боли в спине

- меноррагия

- гипертермия*

* дополнительные нежелательные реакции, наблюдавшиеся в педиатрических исследованиях (в возрасте от 1 до 17 лет)

Нечасто

- фарингит, инфекции мочевыводящих путей, грипп, губной герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит, кожные инфекции

- ректосигмоидальный рак

- анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня гемоглобина, нейтрофилия, снижение уровня гемоглобина, появление миелоцитов, тромбоцитоз, лейкопения

- реакции гиперчувствительности

- анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, подагра, гипокальцемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови-

- нарушение сна, депрессия, апатия, изменение настроения, плаксивость

- гипостезия, сонливость, мигрень, тремор, дисбаланс, дизестезия, гемипарез, мигрень, сопровождающаяся аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, расстройство речи, токсическая нейропатия, головная боль сосудистого генеза

- нечеткость зрения, мутность хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, конъюнктивальные геморрагии, глазные боли, повышенное слезотечение, кровотечение в сетчатку глаза, пигментация сетчатки глаза, снижение остроты зрения, расстройство зрения, нарушение показателей остроты зрения, блефарит, сухой кератоконъюнктивит

- боли в ушах, головокружение

- тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные расстройства, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

- тромбоз глубоких вен, эмболия, приливы, чувство жара, тромбофлебит поверхностных вен, гематомы

- легочная эмболия, инфаркт легкого, назальный дискомфорт, нарывы и боли в орофарингеальной области,  патологии синусовых пазух, синдром апноэ во время сна

- сухость и дискомфорт во рту, рвота, боли в области живота, глоссодиния, геморрагии в ротовой полости, вздутие живота, изменение окраски каловых масс, метеоризм, пищевые отравления, усиление моторики кишечника, гематемезис

- холестаз, поражение печени, гепатит, лекарственное поражение печени

- гипергидроз, системный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, нарушения пигментации, нарушения окраски кожных покровов, шелушение кожи

- мышечная слабость

- нарушение функции почек, лейкоцитурия, люпус-нефрит, никтурия, протеинурия, появление крови в моче, повышение уровня креатинина в плазме крови, повышение соотношения протеина/креатинина в моче

- боли в области грудной клетки, чувство жара, геморрагии по ходу сосудов, астения, чувство тревоги, воспаление раневых поверхностей, недомогание, гипертермия, ощущение присутствия инородного тела

- гиперальбуминемия, повышение уровня щелочной фосфатазы,  общего белка, гипоальбуминемия, повышение рН мочи

- солнечные ожоги

Исследования в популяции пациентов с  вирусом гепатита С (элтромбопаг в комбинации с интерфероном и рибавирином)

Очень часто

- анемия

- снижение аппетита

- бессонница

- головная боль

- кашель

- тошнота, диарея

- зуд, алопеция

- миалгия

- усталость, жар, озноб, астения, периферические отеки, гриппоподобное состояние

Часто

- инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, губной герпес, гастроэнтерит, фарингит

- печеночная злокачественная неоплазия

- лимфопения, гемолитическая анемия

- гипергликемия, аномальная потеря веса

- депрессия, тревога, нарушение сна, спутанность сознания, возбуждение

- головокружение, расстройство внимания, дизгевзия, энцефалопатия печеночной этиологии, летаргия, расстройства памяти, парестезии

- катаракта, экссудат в сетчатке глаза, синдром сухого глаза, желтушность склер белков, геморрагии в сетчатку глаза

- вертиго

- пальпитация

- диспноэ, боли в орофарингеальной области, одышка при физической нагрузке, продуктивный кашель

- рвота, асцит, боли и дискомфорт в области живота, боли в верхней части живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагальный рефлюкс, гастрит, афтозный стоматит, геморрой, варикозное расширение вен пищевода, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода

- гипербилирубинемия, желтуха, тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность, лекарственное поражение печени

- сыпь, сухость кожных покровов, экзема, зудящая сыпь, эритема, гипергидроз, системный зуд, ночная потливость, шелушение кожных покровов

- артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, боли в нижних конечностях, мышечно-костные  боли и боли в костях

- раздражительность, боли, недомогание, боли в области груди несердечной этиологии, отек; реакции, зуд и сыпь в месте инъекции, дискомфорт в области грудной клетки

- повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, лейкоцитопения, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышение международного нормализованного индекса, увеличение времени активации тромбопластина, гипергликемия, гипоальбуминемия, удлинение интервала  QT на электрокардиограмме

Нечасто

- дизурия

Неизвестно

- изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи

Исследования в популяции пациентов с  ТАА

Очень часто

- бессонница

- головная боль, головокружение

- кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея

- боль в животе, диарея, тошнота

- повышение активности трансаминаз

- экхимоз

- арталгия, мышечные спазмы, боль в конечностях

- утомляемость, фебрильная нейтропения, пирексия

Часто

- нейтропения, инфаркт селезенки

- избыток железа, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита

- беспокойство, депрессия

- обморок

- сухость глаз, зуд в глазах, катаракта, желтушность глаз, нечеткость зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения

- носовое кровотечение

- кровоточивость десен, образование пузырей на слизистой оболочке ротовой полости, боль во рту, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, обесцвечивание кала, опухание языка, расстройства моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм.

- гипербилирубинемия, желтуха.

- петехии, сыпь, зуд, крапивница, поражение кожи, макулярная сыпь

- боль в спине, миалгия, боли в костях

- хроматурия

- астения, периферические отеки, озноб, недомогание

- повышение креатинфосфокиназы в крови

Неизвестно

- лекарственное поражение печени*

- изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи

*случаи с лекарственным поражением печени были отмечены у пациентов с ИТП и ВГС

Описание отдельных побочных реакций

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получающих элтромбопаг (n=446), у 17 было выявлено в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включавших тромбоз глубоких вен (n=6), легочную эмболию (n=6), острый инфаркт миокарда (n=2), инсульт (n=2), эмболизм (n=1). В плацебо-контролируемом исследовании (n=288) через 2 недели приема элтромбопага для подготовки пациентов к инвазивным процедурам, у 6 из 143 пациентов с хроническими заболеваниями печени наблюдалось развитие 7 случаев тромбоэмболии портальной вены, у пяти из которых уровень тромбоцитов был выше 200000/мкл. У пациентов из группы плацебо данная патология была выявлена у 2 из 145 пациентов (3 случая). Не было выявлено специфических факторов риска у пациентов с данными осложнениями, за исключением повышения уровня тромбоцитов ≥ 200000/мкл.

У пациентов с вирусным гепатитом С  (n=1439), у 38 из 955 пациентов, получающих элтромбопаг, были выявлены тромбоэмболические осложнения; такая же патология была обнаружена у 6 пациентов из 484 в группе плацебо. Наиболее частым тромботическим осложнением в обеих группах был тромбоз воротной вены. Риск возникновения тромбоэмболических осложнений возрастал в 2 раза у пациентов с низким уровнем альбумина (менее 35 г/л), терминальной стадией печеночной недостаточности (≥ 10) и у пациентов старше 60 лет.

Декомпенсированная печеночная недостаточность (использование вместе с интерфероном)

Пациенты с циррозом печени находятся в группе риска по развитию декомпенсированной печеночной недостаточности при терапии альфа-интерферонами.  В исследованиях была выявлена более высокая частота возникновения печеночной декомпенсации (асцит, энцефалопатия печеночной этиологии, геморрагии, спонтанный бактериальный перитонит) у пациентов из группы элтромбопага (11 %), нежели из группы плацебо (6 %). Риск возникновения декомпенсации возрастал в 3 раза у пациентов с низким уровнем альбумина (менее 35 г/л) или терминальной стадией печеночной недостаточности (≥ 10). Таким пациентам препарат Револейд™ должен назначаться только после тщательной оценки пользы и риска и с тщательным контролем со стороны лечащего врача в случае положительного решения о приеме препарата.

Тромбоцитопения после отмены препарата Револейд™

Преходящее снижение количества тромбоцитов ниже исходного уровня после отмены препарата наблюдалось у 8 % пациентов из группы плацебо и элтромбопага.

Повышенное образование ретикулина в костном мозге

Не было выявлено клинически значимых случаев у пациентов с ИТП, указывающих на развитие дисфункции костного мозга. Среди пациентов с гепатитом С был выявлен единичный случай образования ретикулина в костном мозге, который привел к отменен терапии.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о побочных реакциях очень важна для дальнейшей оценки пользы и риска препарата Револейд™, в связи с чем, компания просит медицинских работников сообщать обо всех  подозреваемых побочных реакциях.