Ривирин®: инструкция по применению

Таблетки, покрытые оболочкой, 200 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество – рибавирин 200 мг,

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, натрия крахмала гликолят, целлюлоза микрокристаллическая, магния или кальция стеарат,

состав оболочки: Опадрай II розовый (Понсо 4R (Е 124), FD&C Желтый № 6/ желтый «Солнечный закат» FCF (Е 110), тальк, FD&C Синий № 2/индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль/ макрогол).

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от светло-розового до розового цвета, с риской на одной стороне.

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды.

Рибавирин.

Код АТХ J05AB04

Фармакокинетика

Абсорбция: при пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45%.

Распределение: рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая постоянной концентрации к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 ч. Объем распределения (Vd) – 647-802 л. При курсовом приеме рибавирин накапливается в плазме крови в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC – площадь под кривой «концентрация\время») при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы крови.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - от 1 до 1.5 часов.

Время достижения терапевтической концентрации в плазме крови зависит от величины минутного объема крови.

Средняя величина максимальной концентрации (Сmах) в плазме крови составляет около 5 -11 мкмоль\л в конце 1 недели приема в дозе 200- 400 мг каждые 8 часов соответственно.

Биотрансформация: рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно-, ди- и трифосфата, которые затем метабилизируются в 1,2,4 – триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита). Выведение: рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (Т1/2) после однократного приема дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового приема Т1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты, в основном, выводятся из организма с мочой. Только 10% выводится с калом. В неизменном виде около 7% рибавирина выводится за 24 часа и около 10% - за 48 часов.

При приеме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и Сmа рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. У больных с печеночной недостаточностью (А, В и С степени) фармакокинетика рибавирина не меняется. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина существенно меняется   (AUC и Смах увеличиваются на 70%). С целью достижения оптимальной концентрации рибавирина в плазме препарат рекомендуется принимать вместе с едой.

Фармакодинамика

Рибавирин, активное вещество препарата Ривирин®, является синтетическим нуклеозидным аналогом, активным против РНК- и ДНК-вирусов.

Быстро проникает в клетки и действует внутри инфицированных вирусом клеток. Внутриклеточно рибавирин легко фосфорилируется аденозинкиназой до моно-, ди- и трифосфатного метаболитов. Рибавирина трифосфат - сильный конкурентный ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, РНК-полимеразы вируса гриппа и гуанилил-трансферазы информационной РНК, последнее проявляется торможением процесса покрытия информационной РНК-оболочкой. Эти разнообразные эффекты приводят к значительному снижению количества внутриклеточного гуанозин трифосфата, а также подавлению синтеза вирусной РНК и белка. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.

Наиболее активен в отношении ДНК-вирусов: вируса Herpes simplex типов 1 и 2, аденовирусов, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса натуральной оспы, болезни Марека. Активен в отношении РНК-вирусов: вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины рифт, вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки, хантавирусы, которые вызывают геморрагические лихорадки с почечным или пульмональным синдромом), онкогенные РНК-вирусы (вирус папилломы человека).

К рибавирину нечувствительны ДНК-вирусы – ветряной оспы, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.

Ривирин® обладает активностью против вируса гепатита С (HCV). Накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Механизм синергического действия рибавирина и альфа интерферона против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

В составе комбинированной терапии с интерфероном альфа-2a или 2b (стандартным или пегилированным)

- хронический гепатит С, в том числе с исходом в компенсированный цирроз печени

Противовирусную терапию (ПВТ), включающую интерферон альфа- 2а или 2b и рибавирин, должен проводить врач, который имеет опыт лечения больных хроническим гепатитом С.

Ривирин® не должен применяться как единое терапевтическое средство лечения, так как рибавирин неэффективен в качестве монотерапии гепатита С.

Применение в комбинации с пегинтерфероном альфа-2a или 2b (пегИФНα-2а или 2b)

Суточная доза Ривирина® в комбинации с пегИФНα-2а или 2b определяется по весу больного, а продолжительность лечения рассчитывается на основании генотипа вируса гепатита С.

Суточная доза Ривирина® принимается ежедневно внутрь в два приема утром и вечером вместе с пищей.

Пациенты, инфицированные генотипом 1 HCV, у которых РНК HCV определяется на 4-й неделе, независимо от вирусной нагрузки должны получать лечение в течение 48 недель.

24-недельное лечение возможно у пациентов с генотипом 1 в случае исходной низкой вирусной нагрузки (НВН, не более 800000 МЕ/мл) и быстрого вирусологического ответа (БВО) на 4-й неделе и с отсутствием РНК HCV на 24-й неделе лечения. Однако лечение продолжительностью 24-недели может быть в итоге связано с повышенным риском рецидива, чем 48-недельное лечение. Поэтому, когда решается вопрос о продолжительности лечения, необходимо принимать во внимание такие факторы, как переносимость комбинированной терапии, а также степень фиброза печени. Укорочение курса терапии у пациентов с генотипом 1 и исходной высокой вирусной нагрузкой (ВВН, более 800000 МЕ/мл), у которых РНК вируса не определяется уже на 4-й неделе и остается на неопределяемом уровне на 24 неделе, следует допускать с большей осторожностью, так как данные клинических исследований не позволяют исключить негативного влияния ВВН на устойчивый вирусологический ответ (таблица 1). При наличии медленного вирусологического ответа длительность ПВТ может быть продлена до 72 недель.

Пациенты с генотипами 2 или 3 вируса гепатита С, у которых РНК HCV определяется на 4-й неделе, независимо от исходной вирусной нагрузки, могут ограничиться 24-недельным курсом лечения. Лечение продолжительностью 16 недель возможно у пациентов с генотипом 2 или 3 с исходной низкой вирусной нагрузкой (НВН), у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе лечения. Однако, при 16-недельном курсе лечения риск рецидива выше, чем при 24-недельном курсе лечения. У пациентов данной группы при принятии решения о продолжительности терапии следует принимать в расчет переносимость комбинированного лечения и степень фиброза печени.  Укорочение продолжительности лечения у пациентов с генотипами 2 или 3 с исходной высокой вирусной нагрузкой, у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе, следует допускать с большей осторожностью, так как не исключается негативное влияние ВВН на устойчивый вирусологический ответ.

Для пациентов с генотипами 5 или 6 рекомендуется 48-недельный курс лечения пегИФНα-2а или 2b в комбинации с Ривирином® дозе 1000-1200 мг.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию при комбинированном лечении больных вирусным гепатитом С.

БВО* - быстрый вирусологический ответ (РНК вируса не определяется на 4-й неделе).

НВН – низкая вирусная нагрузка (не более 800000МЕ/мл);

ВВН – высокая вирусная нагрузка (более 800000 МЕ/мл).

Таблица 2. Расчет суточной дозы Ривирина®.

Таблица 3. Рекомендации по изменению дозировки Ривирина® для устранения анемии, возникшей в результате лечения.

*пациенты, которым доза Ривирина® снижается до 600 мг в сутки, принимают по одной 200-мг таблетке утром и две таблетки вечером

** при нормализации показателей можно начать снова лечение Ривирином® в дозе 600 мг в сутки, дальнейшее увеличение дозы до 800 мг в сутки – на усмотрение врача. Возвращение к более высоким дозам не рекомендуется.

Хронический гепатит С при неэффективности предыдущего лечения

Рекомендуемая дозировка Ривирина® в комбинации с пегИФНα-2а составляет в сутки 1000 мг для больных с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для больных с массой тела 75 кг и выше, независимо от генотипа, в комбинации с пегИФНα-2b суточная доза составляет 15мг/кг/сут.  Рекомендуемая продолжительность лечения для генотипа 1 или 4 составляет 72 недели, и 48 недель – для генотипов 2 или 3.

Применение в комбинации со стандартным интерфероном  альфа-2

Рекомендуемые дозы Ривирина® при применении в комбинации с интерфероном альфа-2 зависят от массы тела больного.

Продолжительность лечения составляет не менее 6 месяцев. Пациенты с генотипом вируса 1 должны получать комбинированную терапию в течение 48 недель. Для пациентов с другими генотипами вируса решение о продлении терапии до 48 недель должно основываться на других прогностических факторах (таких как исходно высокая вирусная нагрузка, мужской пол, возраст старше 40 лет и наличие мостовидного фиброза печени при гистологическом исследовании биоптата).

Применение при компенсированном циррозе печени

Пациентам с количеством нейтрофилов более 1,5·109/л и тромбоцитов  >70·109/л пегинтерферон и Ривирин® назначаются в стандартной дозе с еженедельным контролем общего анализа крови.

При появлении побочных эффектов или изменений лабораторных показателей в ходе лечения Ривирином® в комбинации с пегИФНα-2  или интерфероном альфа-2 следует изменить дозы каждого из препаратов до купирования побочных реакций. При сохранении этих явлений после изменения дозы Ривирина®, необходимо отменить лечение.

При отсутствиии снижения уровня РНК  HCV от исходного значения на  2 log10 или более ( ≥100 раз) через 12 недель лечения ПВТ следует прекратить.

Тип и частота побочных эффектов в результате комбинированной терапии обусловлены известным профилем безопасности интерферона альфа-2а или 2b  или пегИФНα-2а или 2b  и рибавирина.

Часто

- бессонница, раздражительность, депрессия, потеря концентрации внимания, головная боль, головокружение

- снижение массы тела

- одышка, кашель

- анорексия, тошнота, диарея, боли в животе

- алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи

- миалгия, артралгия

- слабость, повышение температуры, озноб, астения

Нечасто

- герпес, инфекции мочевыводящего тракта, бронхит, кандидоз ротовой полости

- лимфаденопатия

- анемия, тромбоцитопения

- гипотиреоз, гипертиреоз

- нарушение памяти, парестезии, гипостезии, тремор, слабость, головокружение, эмоциональная лабильность, нервозность, агрессия, снижение либидо, мигрень, гиперестезия, ночные кошмары, тревожность, обморок

- затуманенность в глазах, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах

- боль в ушах

-  сердцебиение, тахикардия, приливы, одышка при физической нагрузке

- ринит, назофарингиты, заложенность носа, носовое кровотечение

- сухость во рту, изъязвления слизистой полости рта, кровотечения из десен, стоматит, дисфагия, глоссит, нарушение вкуса, жажда, рвота, диспепсия, метеоризм

- сыпь, экзема, псориаз, реакции фоточувствительности

- повышенная потливость, ночные поты, периферические отеки

- боль в костях, боль в груди, в спине и шее, мышечная слабость, спазмы мышц, боль в мышцах, артрит

- эректильная дисфункция

- гриппоподобный симптом, утомляемость

Редко

- молочный ацидоз (гиперлактацидемия), приобретенная липодистрофия и хроматурия

- грипп, пневмония, боль в гортани и глотке, хейлит

- аффективная лабильность, апатия

- звон в ушах

Очень редко (единичные случаи)

- инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит

- суицидальное настроение, психотические расстройства, галлюцинации, периферическая нейропатия

- нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественная опухоль печени

- язвенная болезнь желудка, желудочно-кишечные кровотечения, панкреатит

- аритмия, мерцание предсердий, снижение артериального давления, перикардит, эндокардит

- кома и кровоизлияние в головной мозг

- эмболия легочной артерии

- аутоиммунные заболевания (например, тиреоидит, миокардит, ревматоидный артрит), миозит, саркоидоз, интерстициальный пневмонит с летальным исходом, изъязвление роговицы

- панцитопения или апластическая анемия

Побочные реакции, связанные с приемом рибавирина

-  снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов

-  бессонница