Розувастатин-тева: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - розувастатин кальция 5.21 мг, 10.42 мг, 20.83 мг и 41.68 мг (эквивалентно 5.0 мг, 10.0 мг, 20.0 мг и 40.0 мг розувастатина)

вспомогательные вещества: целлюллоза микрокристаллическая (Avicel PH 102), лактозы моногидрат (Tablettose 80), Кросповидон типа В (Polyplasone XL 10), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LXF), натрия гидрокарбонат, магния стеарат.

Состав оболочки для дозировки 5 мг: Оpadry II желтый 33К82698 (лактозы моногидрат, гипромеллоза 6сР, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е172)

Состав оболочки для дозировок 10 мг, 20 мг, 40 мг: Оpadry II Pink 30К84560 (лактозы моногидрат, гипроксипропилметилцеллюлоза 2910/ гипромеллоза 6сР, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е172)

Таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, ровные с двух сторон, покрытые пленочной оболочкой (для дозировки 5 мг)

Таблетки розового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с линей разлома на одной стороне и ровные с другой стороны (для дозировки 10 мг и 20 мг)

Таблетки розового цвета, овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с линей разлома на одной стороне и ровные с другой стороны (для дозировки 40 мг)

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG-CoA редуктазы ингибиторы. Pозувастатин.

Код АТХ С10АА07

Фармакокинетика

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. Розувастатин поглощается, преимущественно, печенью, где происходит основной синтез холестерина и выведение Хс-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около 10 %). Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически не активны. Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей HMG-CoA-редуктазы. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Остальная часть дозы выводится с мочой. Около 5% дозы препарата экскретируется с мочой в неизмененном состоянии. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), выполняющий важную роль в печеночной элиминации Розувастатин-Тева. Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Возраст и пол: Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечается. Фармакокинетика розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывает влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита в 3 и 9 раз выше, чем у здорового человека. У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии на 50% выше, чем у здорового человека.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с различной степенью нарушений функции печени с оценкой 8-9 баллов по шкале Child-Pugh возможно увеличение системной биодоступности розувастатина не менее чем в 2 раза, по сравнению с пациентами с более низкой суммой баллов по указанной шкале.

Генетический полиморфизм. Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина. Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1.7 раза и 2.4 раза, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. Такое специфическое определение генотипа в клинической практике не оправдано, однако, если известно, что у пациента имеется такой полиморфизм, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Дети и подростки. При применении Розувастатина у пациентов в возрасте 10-17 лет и 6-17 лет, с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией выявлено, что биодоступность у детей сходна или ниже биодоступности, характерной для взрослых.

Фармакодинамика

Розувастатин-Тева – селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, за счет чего усиливается захват и катаболизм ЛПНП и подавляется синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. В результате снижается общее количество ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин-Тева снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина ЛПОНП (Хс-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I. (см. Таблицу 1).

       Таблица 1. Эффекты различных доз препарата при лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb) (скорректированные средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе и поддерживается при регулярном приёме.

Розувастатин является эффективным препаратом для лечения гиперхолестеринемии с наличием или без триглицеридемии у взрослых пациентов, а также у специальных групп пациентов, например, у пациентов с сахарным диабетом или семейной гиперхолестеринемией. Этот эффект не зависит от расовой принадлежности, пола и возраста пациентов.

Розувастатин-Тева эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа (средний исходный уровень Хс-ЛПНП составляет приблизительно 4,8 ммоль/л) и соответствует целевым показателям, представленным в рекомендациях Европейского общества изучения атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998). Приблизительно 80% пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг, достигли целевого уровня Хс-ЛПНП (<3 ммоль/л).

- первичная гиперхолестеринемия у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше (тип IIа: включая и гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, в случаях, когда коррекция питания и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно эффективны

- лечение гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше, в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов в крови (например, ЛПНП-аферез), а также в случаях, когда эти методы недостаточно эффективны

- профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, с высокой вероятностью предрасположенности к первому сердечно-сосудистому явлению, как дополнение к коррекции других факторов риска

Препарат применяют строго по назначению врача!

Розувастатин-Тева можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. До начала и в течение всего курса терапии Розувастатином-Тева пациент должен соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от целей терапии и ответа на лечение.

Гиперхолестеринемия

Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов, получавших терапию другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, а также для лиц, которые прежде не принимали статины составляет 5 мг или 10 мг один раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться уровнем содержания холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена после 4 недель приема препарата. Повышение дозы до максимальной 40 мг может рассматриваться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно при наследственной гиперхолестеринемии), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг. Рекомендуется наблюдение за состоянием пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Профилактика сердечно-сосудистых явлений

Для уменьшения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний препарат применяют в дозе 20 мг/день.

Применение у детей и подростков

Применение у детей и подростков должно проводиться только под контролем специалиста, обычная начальная доза составляет 5 мг в день.

У детей в возрасте 6-9 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемый диапазон доз составляет 5-10 мг в сутки внутрь. Безопасность и эффективность доз, превышающих 10 мг в сутки в данной группе, не изучали.

Детям и подросткам от 10 до 17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолесеринемией рекомендуемый диапазон доз – 5-20 мг один раз в день. Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг в сутки в данной группе, не изучали.

Согласно рекомендациям применения в педиатрии, увеличение дозы должно проводиться в зависимости от индивидуального ответа и переносимости пациентов. До начала лечения розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которую следует соблюдать и во время лечения.

Детям в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет 5-10 мг, в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего приема розувастатина. До начала лечения розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которую следует соблюдать и во время лечения.

У детей и подростков опыт применения доз, отличных от 20 мг, ограничен.

Опыт применения розувастатина у детей с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией ограничивается применением у небольшого числа детей в возрасте 8-17 лет.

Таблетки 40 мг не должны применяться для лечения пациентов детского и подросткового возраста.

Опыт применения препарата у детей в возрасте до 6 лет ограничен. Поэтому лечение розувастатином детей в возрасте до 6 лет не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием препарата рекомендуется начинать с дозы 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренной почечной недостаточностью. При тяжелой почечной недостаточности применение препарата противопоказано в любых дозах.

Пациенты с нарушением функции печени

У лиц с оценкой 7 баллов или ниже по шкале Child-Pugh системная экспозиция розувастатина не повышалась. У пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Child-Pugh наблюдалось увеличение системной биодоступности. Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с оценкой выше 9 баллов по шкале Child-Pugh. Препарат Розувастатин-Тева противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

Расовая принадлежность

Повышенная системная биодоступность препарата была зарегистрирована у лиц азиатского происхождения. Для лиц азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг. Пациентам этой группы противопоказана терапия Розувастатином-Тева в дозе 40 мг.

Генетический полиморфизм

Известны некоторые типы генетического полиморфизма, которые повышают экспозицию розувастатина. У пациентов с такими типами генетического полиморфизма рекомендуется более низкая суточная доза препарата Розувастатин-Тева.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, предрасположенными к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.

Совместное применение с другими препаратами

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (в том числе и рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с некоторыми препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме в результате взаимодействия с вышеупомянутыми транспортными белками (например, циклоспорин, а также некоторые ингибиторы протеаз, в том числе комбинация ритонавира с атазановиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности, следует применять альтернативные препараты, а при необходимости – рассмотреть возможность временной отмены розувастатина. В случаях, когда совместное применение таких лекарственных средств неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск, связанные с комбинированным лечением и изменением дозы розувастатина.

Часто (от >1/100 до <1/10)

• головная боль, головокружение

• запор, тошнота, боль в животе

• миалгия

• астения

• сахарный диабет¹

Нечасто (от >1/1000 до <1/100)

• зуд, сыпь, крапивница

Редко (от >1/10000 до < 1/1000)

• тромбоцитопения

• реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек

• миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз

• повышение уровня «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови

• панкреатит

Очень редко (<1/10000)

• полинейропатия

• потеря памяти

• желтуха, гепатит

• артралгия

• гематурия

• гинекомастия

Частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных)

• периферическая невропатия

• нарушения сна, в том числе бессонница и кошмарные сновидения

• депрессия

• кашель, одышка

• диарея

• синдром Стивенса-Джонсона

• отек

• некротизирующая миопатия иммунного характера

• нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся их разрывом

¹ Частота случаев сахарного диабета будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (показатель глюкозы натощак ≥ 5.6 ммоль/л, индекс массы тела >30кг/м², увеличение уровня триглицеридов, повышенное артериальное давление).

Нежелательные эффекты со стороны почек: У пациентов, принимающих розувастатин, может наблюдаться протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождению, определяемая тестом при помощи индикаторной полоски. Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до «++» или более наблюдается у 1% пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20 мг и примерно у 3% пациентов, принимающих дозу 40мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до «+» наблюдается при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает при продолжении терапии. Установлено отсутствие взаимосвязи между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших Розувастатин-Тева, в редких случаях была обнаружена гематурия.

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры: Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

У некоторых пациентов, принимающих препарат, может быть обнаружено дозозависимое увеличение концентрации креатинкиназы. В большинстве случаев, это явление носит легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной концентрации креатинкиназы в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию Розувастатином-Тева следует прекратить.

Нежелательные эффекты со стороны печени: Как и в случае приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимающих Розувастатин-Тева, наблюдается дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носит легкий, бессимптомный и преходящий характер.

На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления: нарушения половой функции; очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами.

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

Увеличение уровня креатинкиназы в 10 раз больше верхней границы нормы, а также мышечные симптомы, следующие за упражнениями или повышенной физической нагрузкой, наблюдаются более часто у детей и подростков, по сравнению с взрослыми. По остальным показателям результаты исследования безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых совпадают.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.