Вальцит: инструкция по применению

Таблетки, покрытые оболочкой, 450 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - валганцикловира гидрохлорид 496,30 мг (эквивалентно валганцикловиру свободному безводному основанию 450 мг)

вспомогательные вещества: повидон К-30, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кислота стеариновая,

оболочка: Опадри Розовый 15В24005 (гипромеллоза 2910-3 сР, гипромеллоза 2910-6 сР, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400, железа (III) оксид красный (Е172), полисорбат 80).

Таблетки овальной формы, с выпуклой поверхностью, покрытые оболочкой розового цвета, с маркировкой «VGC» на одной стороне и «450» - на другой

Противовирусные препараты прямого действия

Нуклеозиды и нуклеотиды. Валганцикловир

Код АТХ J05AB14

Фармакокинетика

Всасывание

Валганцикловир является предшественником ганцикловира, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В стенке кишечника и печени валганцикловир быстро превращается в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира из валганцикловира составляет около 60%, что почти в 10 раз выше, чем при приеме ганцикловира внутрь. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и держится недолго. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC24) и максимальная концентрация (Смакс) составляют, соответственно, примерно 1% и 3% от концентраций ганцикловира.

При приеме валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг во время приема пищи наблюдается линейная зависимость AUC ганцикловира от дозы. При этом прием валганцикловира в рекомендованной дозе 900 мг сопровождается увеличением средних значений AUC24 (примерно на 30%), и Смакс (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат рекомендуется принимать во время еды.

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1,2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения равнялся  0,680±0,161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира, радиоактивность каждого из метаболитов, обнаруживаемых в кале или моче, составляла не более 1-2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, так же как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81,5± 22% системного клиренса ганцикловира.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ухудшение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с последующим увеличением периода полувыведения терминальной фазы. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Пациенты на гемодиализе

Пацентам, получающим гемодиализ (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать препарат в виде таблеток. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза валганцикловира менее 450 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функциони-рующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из однократной дозы 900 мг валганцикловира, составляет примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) ганцикловира сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

Фармакодинамика

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (предшественник) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир, синтетический аналог 2′-дезоксигуанозина, подавляет размножение вирусов герпес-группы. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса -1 и -2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella/zoster) и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфа-та. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет 18 часов, между 6 и 24 часами. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) путем: (1) конкурентного подавления встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы, (2) включением ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная противовирусная подавляющая концентрация (IC50) в отношении ЦМВ, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект Вальцита проявляется уменьшением выделения ЦМВ из организма больных СПИД с исходных 46% до 7% через 4 недели лечения Вальцитом.

- лечение цитомегаловирусного ретинита у больных СПИД

- профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов группы риска после трансплантации органов.

Внимание! Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию. Вальцит следует принимать внутрь во время еды.

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку Вальцит представляет собой потенциальный тератогенный и канцерогенный риск для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают чистой водой.

Стандартный режим дозирования

Индукционная терапия цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита

Взрослым пациентам с активным ЦМВ ретинитом Вальцит назначают в дозе 900 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня. Более длительная индукционная терапия повышает риск токсичности для костного мозга.

Поддерживающая терапия цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита

После индукционной терапии или у взрослых больных с неактивным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.

Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации органов

Для взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, рекомендуемая суточная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки. Начать лечение необходимо в первые 10 суток со дня пересадки органа и продолжать по 200-е сутки.

Для взрослых пациентов, перенесших трансплантацию других органов, за исключением почки, суточная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки. Начать лечение необходимо в первые 10 суток со дня пересадки органа и продолжать по 100-е сутки.

Особые указания по дозированию

Почечная недостаточность

Необходимо тщательно мониторировать уровень креатинина в сыворотке или клиренс креатинина. Коррекцию дозы проводят в зависимости от клиренса креатинина, как показано в таблице 1.

Таблица 1. Дозирование препарата Вальцит, таблетки 450 мг, для пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от уровня креатинина в сыворотке по следующей формуле:

для мужчин: =  (140 -  возраст [лет] х масса тела [кг] ) / (72 х 0,011 х креатинин сыворотки [мкмоль/л])

для женщин: = 0,85 х показатель для мужчин

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией

У пациентов, получающих Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) меньше 500/мкл или тромбоцитов меньше 25000/ мкл, а также, если уровень гемоглобина ниже 80 г/л.

Пожилые пациенты

У больных этой возрастной группы безопасность и эффективность не изучались.

Дети

Применение у детей до 18 лет не рекомендуется, так как безопасность и эффективность Вальцита в контролируемых исследованиях не изучались.

Побочные эффекты, выявленные более чем у 5% пациентов с ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов:

- диарея, тошнота, рвота, боли в животе, запор, боли в верхней половине живота, диспепсия, увеличение живота, асцит, нарушение функции печени, кандидоз полости рта

- лихорадка, слабость, отеки нижних конечностей, периферические отеки, снижение веса, снижение аппетита, анорексия, кахексия, дегидратация, реакция отторжения трансплантата

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения

- головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, тремор, головокружение

- дерматит, ночные поты, зуд, акне

- одышка, продуктивный кашель, выделения из носа, плевральный выпот, фарингит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, пневмоцистная пневмония

- отслойка сетчатки, нечеткое зрение

- депрессия

- боли в спине, артралгии, боли в конечностях, судороги в мышцах

- почечная недостаточность, дизурия, инфекции мочевых путей

- артериальная гипертензия, артериальная гипотензия

- гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия

- послеоперационные осложнения (боли после операции, инфекционные осложнения послеоперационной раны, плохое заживление раны, усиление дренажа раны)

Серьезные нежелательные явления, связанные с приемом Вальцита, с частотой менее 5%:

- панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия. Тяжелая нейтропения (менее 500/мкл), анемия (уровень гемоглобина ниже 65 г/л), тромбоцитопения (менее 25000/мкл), встречались чаще у пациентов при терапии ЦМВ ретинита (16%, 7%, 3%), чем при назначении у больных после пересадки органов (5%, 1%, 0%)

- снижение клиренса креатинина, гиперкреатининемия (повышение уровня  креатинина отмечалось чаще у пациентов после трансплантации органов; нарушение функции почек – характерное осложнение у пациентов после трансплантации)

- угрожающие жизни кровотечения, возможно связаны с развитием  тромбоцитопении

- судороги, психические отклонения, галлюцинации, спутанность, ажитация (возбуждение)

- гиперчувствительность к валганцикловиру

Поскольку Вальцит быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся нежелательные явления, описанные при лечении ганцикловиром, и не упоминавшиеся выше:

- сухость во рту, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит

- гепатит, желтуха

- бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис

- алопеция, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница, анафилаксия

- астения, мигрень, кошмарные сны, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта

- боли в костях и мышцах, миастенический синдром

- гематурия, импотенция, частое мочеиспускание, почечная недостаточность

- повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы,  лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня глюкозы в крови,  гипопротеинемия

- амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, головокружение, изменения в стекловидном теле

- эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия

- аритмии, в том числе, желудочковые, тромбофлебит глубоких вен, флебит, тахикардия, вазодилатация

- застойные явления в придаточных пазухах носа

- сахарный диабет, снижение фертильности у мужчин