Венклекста: инструкция по применению

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

10 мг

Действующее вещество: венетоклакс 10,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II^® желтый (Opadry II^® Yellow 85F32450) – поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172).

50 мг

Действующее вещество: венетоклакс 50,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II^® бежевый (Opadry II^® Beige 85F97497) – поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).

100 мг

Действующее вещество: венетоклакс 100,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II^® желтый (Opadry II^® Yellow 85F32450) – поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172).

10 мг

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «10» – на другой.

50 мг

Таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «50» – на другой.

100 мг

Таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «100» – на другой.

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антинеопластические препараты другие. Венетоклакс.

Код АТХ L01XX52

Венетоклакс представляет собой селективный ингибитор антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы (BCL-2), обладающий биодоступностью при приеме внутрь. Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс помогает восстановить процесс апоптоза путем связывания непосредственно с белком BCL-2, перемещая проапоптотические белки, подобные BIM, повышая проницаемость внешней митохондриальной мембраны и активируя каспазы. Венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Фармакокинетика

Средняя (± стандартное отклонение) равновесная C_max венетоклакса составляла 2,1± 1,1 мкг/мл, а AUC_0-24 составляла 32,8 ± 16,9 мкг*ч/мл после введения дозы 400 мг один раз в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг (в 0,25-1,33 раза выше максимально допустимой рекомендованной дозы). Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Всасывание

Максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приема внутрь повторных доз препарата после приема пищи.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием одновременно с пищей с низким содержанием жира (примерно 512 килокалорий, 25 % калорий жира, 60 % калорий углеводов и 15 % калорий белков) повышает воздействие венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата одновременно с пищей с высоким содержанием жиров (примерно 753 Ккал, 55 % калорий жиров, 28 % калорий углеводов и 17 % калорий белков) повышало воздействие венетоклакса в 5,1-5,3 раз в сравнении с приемом препарата натощак.

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы крови; в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Кажущийся объем распределения (Vdss/F) венетоклакса варьировал в диапазоне 256-321 л у пациентов.

Выведение

Конечный период полувыведения венетоклакса составлял примерно 26 часов.

Метаболизм

Венетоклакс преимущественно метаболизируется CYP3A in vitro. Основной метаболит, идентифицированный в плазме крови, М27, обладал ингибирующим действием в отношении BCL-2, которое было, по крайней мере, в 58 раз ниже, чем у венетоклакса in vitro, а AUC составляла 80 % от AUC родительского соединения.

Выведение

После приема внутрь однократной дозы 200 мг меченого радиоактивной меткой (¹⁴C)-венетоклакса здоровыми пациентами > 99,9 % дозы обнаруживалось в кале (20,8 % в виде неизмененного вещества), а < 0,1 % – в моче в течение 9 дней.

Особые группы пациентов

Не было зафиксировано клинически значимых различий в фармакокинетике венетоклакса с учетом возраста (19-90), пола, расы (белокожие, темнокожие, азиаты и другие), веса, легкого и умеренного нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-89 мл/мин, при вычислении по Кокрофту-Голту) или легкого или умеренного нарушения функции печени (нормальный уровень общего билирубина и аспартаттрансаминазы (АСТ) > верхней границы нормы или общего билирубина в 1-3 раза в сравнении с верхней границей нормы). Влияние тяжелого нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), диализа или тяжелого нарушения функции печени (общий билирубин > 3-кратной верхней границы нормы) на фармакокинетику венетоклакса неизвестно.

Не было зафиксировано клинически значимых различий в фармакокинетике венетоклакса при одновременном введении с азацитидином, азитромицином, цитарабином, децитабином, агентами, снижающими кислотность желудочного сока, или ритуксимабом.

Венетоклакс не является ингибитором или индуктором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 CYP2D6 или CYP3A4. Венетоклакс является слабым ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1.

Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7.

Венетоклакс не является ингибитором или субстратом P-gp и BCRP и является слабым ингибитором OATP1B1. Венетоклакс не является ингибитором OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.

Фармакодинамика

На основании анализа взаимосвязи воздействия и ответа на терапию по показателю эффективность была отмечена взаимосвязь между воздействием препарата и большей вероятностью ответа на терапию у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ, а также пациентов с ОМЛ. На основании анализа взаимосвязи воздействия и ответа на терапию по показателю безопасность была отмечена взаимосвязь между воздействием препарата и большей вероятностью нежелательных явлений у пациентов с ОМЛ. Не было зафиксировано взаимосвязи между воздействием и безопасностью у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ при дозах до 1200 мг, применяемых в виде монотерапии, и дозах до 600 мг, применяемых в сочетании с ритуксимабом.

Электрофизиология сердца

Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили у 176 пациентов с ранее леченными ХЛЛ или неходжскинскими лимфомами (НХЛ). Препарат Венклекста не оказывает выраженного влияния на интервал QTc (т. е. > 20 мс), не было установлено взаимосвязи между воздействием венетоклакса и изменениями интервала QTc.

Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Препарат Венклекста применяется в комбинации с ритуксимабом или в монорежиме при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МКЛЛ) с делецией 17p или без нее у взрослых пациентов, ранее прошедших по крайней мере один курс терапии.

Острый миелоидный лейкоз

Препарат Венклекста применяется в комбинации с гипометилирующими агентами или цитарабином в низких дозах при лечении впервые диагностированного острого миелолейкоза (ОМЛ) у взрослых пациентов в возрасте от 75 лет или старше, или имеющих сопутствующие заболевания, которым не подходит проведение интенсивной индукционной химиотерапии.

Рекомендуемая доза

С целью снижения риска развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) до приема первой дозы препарата Венклекста следует осуществить оценку пациент-специфических факторов, определяющих уровень риска развития СЛО, и провести у пациентов профилактику обезвоживания и терапию антигиперурикемическими препаратами.

Пациентам необходимо принимать таблетки Венклекста с пищей, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Все схемы применения препарата Венклекста начинаются с 5-недельного периода повышения дозы.

5-недельная схема повышения дозы препарата Венклекста

Венетоклакс следует применять в соответствии со схемой еженедельного повышения дозы в течение 5 недель до достижения рекомендуемой суточной дозы 400 мг, как указано в Таблице 1. 5-недельная схема увеличения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли), а также снижения риска СЛО.

Таблица 1. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ

	ВЕНКЛЕКСТА Суточная доза
Неделя 1	20 мг
Неделя 2	50 мг
Неделя 3	100 мг
Неделя 4	200 мг
Неделя 5 и последующие	400 мг

Препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом

Прием ритуксимаба начинается после завершения пациентом 5-недельного периода повышения дозы препарата Венклекста (см. Таблицу 1) и применения препарата Венклекста в дозе 400 мг в течение 7 дней. Ритуксимаб вводят в первый день каждого 28-дневного цикла на протяжении 6 циклов внутривенно в дозе 375 мг/м² в цикл 1 и 500 мг/м² в циклы 2-6.

Пациентам следует продолжать принимать препарат Венклекста в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 24 месяцев с 1-го дня цикла 1 применения ритуксимаба.

Монотерапия препаратом Венклекста

Рекомендуемая доза препарата Венклекста составляет 400 мг один раз в сутки по завершении пациентом 5-недельного периода повышения дозы. Препарат Венклекста следует применять внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности.

Острый миелоидный лейкоз

Доза препарата Венклекста зависит от средства, в комбинации с которым он применяется.

Схема дозирования препарата Венклекста (включая период повышения дозы) приведена в Таблице 2. В 1-й день начинается прием азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах.

Таблица 2. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ОМЛ.

	ВЕНКЛЕКСТА Суточная доза
День 1	100 мг
День 2	200 мг
День 3	400 мг
День 4 и последующие	400 мг при применении в комбинации с азацитидином или децитабином	600 мг при применении в комбинации с малой дозой цитарабина

Применение венетоклакса в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах продолжается до прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности.

Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли

У пациентов, получающих препарат Венклекста, может развиться синдром лизиса опухоли (СЛО).

Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Препарат Венклекста может вызвать быстрое сокращение размера опухоли, что обуславливает риск развития СЛО в исходной 5-недельной фазе увеличения дозы. Уже через 6-8 часов после приема первой дозы препарата Венклекста и при каждом увеличении дозы возможны изменения биохимических показателей крови, характерных для СЛО, что требует незамедлительного лечения.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе опухолевой нагрузкой и сопутствующими заболеваниями. Снижение функции почек (клиренс креатинина (КК) ниже 80 мл/мин) еще больше повышает риск развития СЛО. Перед началом применения препарата Венклекста у всех пациентов проводится оценка опухолевой нагрузки, включающая радиографическое исследование (например, КТ), анализ биохимических показателей крови (уровни калия, мочевой кислоты, фосфора, кальция. креатинина), и осуществляется устранение выявленных отклонений. С понижением опухолевой нагрузки риск может снижаться.

В Таблице 3 ниже описываются рекомендуемые меры профилактики и контроля СЛО в ходе применения препарата Венклекста на основании результатов определения опухолевой нагрузки. Перед окончательным определением схемы профилактики и мониторинга необходимо учесть все сопутствующие заболевания пациента.

Таблица 3. Рекомендуемые меры профилактики СЛО на основании величины опухолевой нагрузки у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ

Опухолевая нагрузка		Профилактика		Контроль биохимических показателей кровиc, d
		Профилактика обезвоживанияa	Антигиперурикемические препараты	Режим и частота выполнения оценок
Низкие	Все ЛУ < 5 см И АЧЛ < 25 x 109/л	Внутрь (1,5-2 л)	Аллопуринолb	Амбулаторно •     При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до введения дозы, 6-8 и 24 ч •     При последующем повышении дозы: до введения
Средняя	Любой ЛУ от 5 см до < 10 см ИЛИ АЧЛ ≥ 25 x 109/л	Внутрь (1,5-2 л) и следует рассмотреть дополнительное внутривенное введение	Аллопуринол	Амбулаторно •     При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до введения дозы, 6-8 и 24 ч      •     При последующем повышении дозы: до введения             При приеме первой дозы 20 и 50 мг: у пациентов с КК < 80 мл/мин рассматривается возможность госпитализации; контроль в условиях стационара описан ниже
Высокие	Любой ЛУ ≥ 10 см ИЛИ АЧЛ ≥ 25 x 109/л И любой ЛУ ≥ 5 см	Внутрь (1,5-2 л) и внутривенно (150-200 мл/час в зависимости от переносимости)	Аллопуринол; если уровень мочевой кислоты на исходном уровне повышен, следует рассмотреть использование расбуриказы	В стационаре •    При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до введения дозы, 4, 8, 12 и 24 ч Амбулаторно •    При последующем повышении дозы: до введения дозы, 6-8 и 24 ч
АЧЛ – абсолютное число лимфоцитов; КК – клиренс креатинина; ЛУ – лимфатический узел. aПациентам, которые не в состоянии выпить достаточное количество воды, назначают внутривенную инфузионную терапию для восполнения потери жидкости. bЗа 2-3 дня до начала применения препарата Венклекста назначают аллопуринол или ингибитор ксантиноксидазы. cОпределяют биохимические показатели крови (уровни калия, мочевой кислоты, фосфора, кальция и креатинина); осуществляется их оценка в динамике. dУ пациентов с риском СЛО проводят мониторинг биохимических показателей крови через 6-8 часов и через 24 часа при последующем увеличении дозы.

Острый миелоидный лейкоз

•               У всех пациентов перед началом применения препарата Венклекста уровень лейкоцитов должен составлять менее 25 × 10⁹/л. Перед началом лечения может потребоваться циторедукция.

•               Перед приемом первой дозы препарата Венклекста у всех пациентов должны быть проведены профилактические меры, включающие надлежащее восполнение потери жидкости и применение антигиперурикемических средств, и продолжаться в ходе фазы повышения дозы.

•               Оценивают биохимические параметры крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и корректируют имеющиеся нарушения до начала лечения препаратом Венклекста.

•               Контроль биохимических показателей крови в отношении СЛО осуществляется до приема первой дозы, спустя 6-8 часов после каждой новой дозы в ходе периода повышения дозы, а также спустя 24 часа после достижения конечной дозы.

•               У пациентов с факторами риска СЛО (в т. ч. циркулирующие бластные клетки, высокая лейкозная нагрузка на костный мозг, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до лечения, снижение функции почек) следует рассматривать возможность дополнительных мер, включая усиленный контроль лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венклекста.

Изменение дозы в связи с токсическим действием

Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Прерывание приема препарата или снижение дозы вследствие токсического действия.

Рекомендуемые способы изменения дозы при токсическом действии, связанном с применением препарата Венклекста, приведены в Таблице 4 и Таблице 5 . Если перерыв в приеме препарата составил более 1 недели в течение первых 5 недель фазы повышения дозы или более 2 недель после завершения этой фазы, требуется повторная оценка риска СЛО, чтобы установить, нужно ли возобновлять прием препарата с пониженной дозы (например, заново проходить все или некоторые уровни схемы повышения дозы).

Таблица 4. Рекомендуемые способы изменения дозы препарата Венклекста при токсическом действии^a при ХЛЛ/МКЛЛ

Нежелательное явление	Частотность	Действие
Синдром лизиса опухоли
Биохимический анализ крови Изменения биохимических параметров крови или симптомы, свидетельствующие о СЛО	Любые	Отменить дозу на следующий день. Если явление разрешилось в течение 24-48 часов после последней дозы, следует возобновить лечение в аналогичной дозе.
		Если какое-либо изменение биохимических показателей крови не устраняется в течение 48 часов, прием препарата возобновляется в пониженной дозе (см. Таблицу 5)
		При любых клинических проявлениях СЛОb прием препарата возобновляется в пониженной дозе после устранения нежелательных явлений (см. Таблицу 5)
Негематологические токсические проявления
Степени 3 или 4 не гематологических токсических проявлений	Первый случай	Прервать прием препарата Венклекста После разрешения токсичности до 1-й степени или исходного уровня терапию препаратом Венклекста можно возобновить в аналогичной дозе. Изменение дозы не требуется.
	Второй и последующие случаи	Прервать прием препарата Венклекста Соблюдать клинические рекомендации, приведенные в Таблице 5, по снижению дозы после возобновления лечения препаратом Венклекста у пациента с разрешившимся явлением. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше.
Гематологические токсические проявления
Нейтропения 3 степени при инфекции или лихорадке или гематологические токсические проявления 4 степени (за исключением лимфопении)	Первый случай		Прервать прием препарата Венклекста Для снижения риска инфекций, связанных с нейтропенией, совместно с препаратом Венклекста по клиническим показаниям можно вводить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). После разрешения токсичности до 1-й степени или исходного уровня терапию препаратом Венклекста можно возобновить в аналогичной дозе.
	Второй и последующие случаи		Прервать прием препарата Венклекста Рассмотреть использование Г-КСФ по клиническим показаниям. Соблюдать клинические рекомендации, приведенные в Таблице 5, по снижению дозы после возобновления лечения препаратом Венклекста у пациента с разрешившимся явлением. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше.
У пациентов, которые нуждаются в снижении дозы до уровня менее 100 мг на протяжении более 2-х недель, следует рассмотреть возможность отмены препарата Венклекста. aНежелательные реакции оценивали при помощи номенклатуры NCI CTCAE версии 4.0. bКлинический СЛО определяется как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, например в виде острой почечной недостаточности, нарушения сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог.

Таблица 5. Снижение дозы ввиду токсического действия в ходе применения препарата Венклекста при ХЛЛ/МКЛЛ

Доза в момент прерывания лечения, мг	Доза возобновления лечения (мг)a
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
aНа протяжении фазы увеличения дозы следует продолжить использование сниженной дозы в течение 1 недели перед увеличением дозы.

Острый миелоидный лейкоз

Частый контроль гематологических показателей вплоть до устранения цитопений. Для лечения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временное или полное прекращение приема препарата Венклекста. В Таблице 6 приведены инструкции по изменению дозы при гематологических токсических проявлениях.

Таблица 6. Рекомендуемые способы изменения дозы ввиду токсического действия^a при ОМЛ

Нежелательное явление	Возникновение	Коррекция терапии
гематологических токсических проявлений
Нейтропения 4-й степени при наличии лихорадки или инфекции или без них или тромбоцитопения 4-й степени.	Возникновение до достижения ремиссии	Необходимо переливание крови, по показаниям применяются противоинфекционные средства в профилактических или лечебных целях. В большинстве случаев при возникновении цитопении до наступления ремиссии прерывания курсов препарата Венклекста и азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах не требуется.
	Возникновение после достижения ремиссии и продолжительность не менее 7 дней	Необходимо отложить следующий курс препарата Венклекста и азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах и контролировать гематологические показатели. При наличии клинических показаний для устранения нейтропении применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). По мере ослабления токсических проявлений до 1 или 2 степени, терапия препаратом Венклекста в той же дозе в комбинации с азацитибином, децитабином или цитарабином в низких дозах возобновляется.
	Последующие случаи возникновения в ходе курсов после достижения ремиссии, длящиеся 7 дней и более	Необходимо отложить следующий курс препарата Венклекста и азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах и контролировать гематологические показатели. При наличии клинических показаний для устранения нейтропении применяется G-CSF. По мере ослабления токсических проявлений до 1 или 2 степени, терапия препаратом Венклекста в той же дозе, но продолжительностью на 7 дней меньше возобновляется для каждого последующего цикла.
aНежелательные реакции оценивали при помощи номенклатуры NCI CTCAE версии 4.0.

Изменение дозы при одновременном применении с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами P-gp

В Таблице 7 описаны противопоказания к применению препарата Венклекста или способы изменения дозы при одновременном применении мощных или умеренных ингибиторов CYP3A или ингибиторов P-gp в начале, в ходе фазы повышения дозы или по ее завершении.

Через 2-3 дня после отмены приема умеренного или мощного ингибитора CYP3A или ингибитора Р-гликопротеина возобновляют прием препарата Венклекста в дозе, использованной до начала одновременного приема препаратов.

Таблица 7. Коррекция потенциального взаимодействия препарата Венклекста с ингибиторами CYP3A и P-gp

Сопутствующий препарат	Начало лечения и фаза увеличения дозы		Постоянная суточная доза (фаза увеличения дозы)a
Позаконазол	ХЛЛ/МКЛЛ	Противопоказано	Доза препарата Венклекста снижается до 70 мг или ниже
	ОМЛ	День 1 – 10 мг День 2 – 20 мг День 3 – 50 мг День 4 – 70 мг
Другой мощный ингибитор CYP3A	ХЛЛ/МКЛЛ	Противопоказано	Доза препарата Венклекста снижается до 100 мг или ниже
	ОМЛ	День 1 – 10 мг День 2 – 20 мг День 3 – 50 мг День 4 – 100 мг
Умеренный ингибитор CYP3A	Доза препарата Венклекста снижается по крайней мере на 50%
Ингибитор P-gp
aУ пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ следует рассмотреть возможность альтернативного медикаментозного лечения или снижения дозы препарата Венклекста, как описано в Таблице 7.

Пропущенная доза

Если пациент опаздывает с приемом дозы препарата Венклекста не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше и возобновить обычный ежедневный режим дозирования. Если пациент задерживает прием дозы более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.

Если у пациента была рвота после приема дозы, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

При лечении ХЛЛ

Общий профиль безопасности препарата Венклекста основывается на данных исследований с участием пациентов с ХЛЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом или в качестве монотерапии.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 20 %) любой степени у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. При монотерапии наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.

Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 2 %) у пациентов, получавших препарат Венклекста, были пневмония, фебрильная нейтропения и СЛО.

Ниже представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций на фоне приема препарата Венклекста, сгруппированных согласно частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1 000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Нежелательные реакции

Очень часто: инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, анемия, гиперфосфатемия, диарея, рвота, тошнота, запор, утомляемость.

Часто: сепсис, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, фебрильная нейтропения, синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, повышение уровня креатинина в крови

Нежелательные реакции (степень тяжести ≥3)

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: сепсис, пневмония, фебрильная нейтропения, лимфопения, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, утомляемость, диарея, рвота, тошнота.

Нечасто: гиперурикемия, запор, повышение уровня креатинина в крови.

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 16 % пациентов, получающих лечение комбинированной терапией венетоклакса и ритуксимаба.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 9 % пациентов, получающих монотерапию венетоклаксом.

Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций наблюдалось у 15 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, и 12 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

71 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций. Наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (43 %).

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром лизиса опухоли

При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях I фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13 % (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе повышения дозы.

У пациентов с ХЛЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2 %. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия > 6 ммоль/л, мочевой кислоты > 476 мкмоль/л, кальция < 1,75 ммоль/л или фосфора > 1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥ 50 мл/мин.

Частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3 % (6/194). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу титрирации дозы c достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактики и контролю СЛО. Частота отклонений лабораторных показателей от нормы ≥ 3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляли 1 % для гиперкалиемии, 1 % для гиперфосфатемии и 1 % для гиперурикемии.

Нейтропения

Установлен риск развития нейтропении при приеме препарата Венклекста. Частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 61 %. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43 % были вынуждены прервать лечение, 3 % пациентов – завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 32 %, нейтропении 4 степени – 26 %. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильную нейтропению, инфекции ≥3 степени тяжести и серьезные инфекции, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, по сравнению с пациентами, получавшими бендамустин в сочетании с ритуксимабом: частота развития фебрильной нейтропении – 4 %, частота развития инфекций ≥ 3-й степени тяжести – 18 %, серьезных инфекций – 21 %.

При лечении ОМЛ

Безопасность применения препарата Венклекста (суточная доза 400 мг) в комбинации с азацитидином (n = 67) или децитабином (n = 13) и препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина (n = 61) основана на применении у пациентов с впервые выявленным ОМЛ.

Препарат Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином

Азацитидин

Наиболее распространенные нежелательные реакции (≥ 30 %) любой степени тяжести были тошнота, диарея, запор, нейтропения, тромбоцитопения, кровотечение, периферический отек, рвота, повышенная утомляемость, фебрильная нейтропения, сыпь и анемия.

Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 75 % пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, пневмония (исключая грибковую), сепсис (исключая грибковый), дыхательная недостаточность и синдром множественной органной дисфункции.

Частота развития фатальных нежелательных реакций составила 1,5 % в течение 30 дней после начала лечения. Ни одной реакции не было с частотой ≥ 2 %.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 21 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прекращению приема препарата (≥ 2 %), были фебрильная нейтропения и пневмония (исключая грибковую).

Из-за нежелательных реакций лечение было прервано у 61 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прерыванию лечения (≥ 5 %), были нейтропения, фебрильная нейтропения и пневмония (исключая грибковую).

Из-за нежелательных реакций доза была снижена у 12 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥ 5 %), была нейтропения.

Децитабин

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 30 %) любой степени были нейтропения, запор, утомляемость, тромбоцитопения, боль в животе, головокружение, кровоизлияние, тошнота, пневмония (исключая грибковую), сепсис (исключая грибковый), кашель, диарея, нейтропения, боль в пояснице, снижение АД, миалгия, боль в ротоглотке, переферические отеки, лихорадка и сыпь.

Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 85 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, сепсис (исключая грибковый), пневмония (исключая грибковую), диарея, слабость, панникулит и локализованная инфекция.

Одна (8 %) фатальная нежелательная реакция бактериемия, развилась в течение 30 дней после начала лечения.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 38 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к прекращению приема препарата(≥ 5 %), была пневмония (исключая грибковую).

Из-за нежелательных реакций лечение было прервано у 62 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прерыванию лечения (≥ 5 %), были фебрильная нейтропения, нейтропения и пневмония (исключая грибковую).

Из-за нежелательных реакций доза была снижена у 15 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥ 5 %), была нейтропения.

Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленным ОМЛ, применявших препарат Венклекста в комбинации с азацидином или децитабином, представлены в таблице 12.

Таблица 12. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 30 % (всех степеней) или ≥ 5 % (степени 3) пациентов с ОМЛ, получающих препарат Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином

Класс систем органов	Нежелательная реакция	Венклекста в комбинации с азацитидином		Венклекста в комбинации с децитабином
		Любая степень тяжести (%) N = 67	Степень тяжести ≥ 3 (%) N = 67	Любая степень тяжести (%) N = 13	Степень тяжести ≥ 3 (%) N = 13
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопенияa	49	45	54	54
	Нейтропенияa	49	49	38	38
	Фебрильная нейтропения	36	36	69	69
	Анемияa	30	30	15	15
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	58	1	46	0
	Диарея	54	3	38	8
	Запор	49	3	62	0
	Рвотаa	40	0	23	0
	Боль в животеa	22	4	46	0
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Периферический отекa	46	1	31	0
	Повышенная утомляемостьa	36	7	62	15
	Пирексия	21	3	31	0
	Кахексия	0	0	8	8
	Синдром полиорганной недостаточности	6	6	0	0
Инфекционные и паразитарные заболевания	Пневмония (исключая грибковую)a	27	25	46	31
	Сепсис (исключая грибковый)a	13	13	46	46
	Инфекция мочевыводящих путей	16	6	23	0
	Целлюлит	6	0	15	8
	Локализованная инфекция	0	0	8	8
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Боль в спине	15	0	31	0
	Миалгияa	10	0	31	0
Нарушение со стороны нервной системы	Головокружениеa	28	1	46	0
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпьa	33	1	31	0
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Кашельa	25	0	38	0
	Гипоксия	18	6	15	0
	Боль в ротоглотке	9	0	31	0
Нарушения со стороны сосудов	Кровоизлияниеa	46	7	46	0
	Гипотонияa	21	6	31	0
	Артериальная гипертензия	12	7	15	8
Нежелательные реакции были оценены с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (NCI) версии 4.0. aВключает несколько нежелательных реакций.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В таблице 13 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы, зарегистрированные во время лечения, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 13. Новые или ухудшающиеся отклонения лабораторных показателей при применении препарата Венклекста наблюдались у ≥ 40 % (любой степени тяжести) или ≥ 10 % (3 или 4 степени тяжести) пациентов с ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином

Отклонения лабораторных показателей от нормы	Венклекста в комбинации с азацитидином		Венклекста в комбинации с децитабином
	Любой степениa (%) N = 67	Степень 3 или 4а(%) N = 67	Любой степениa(%) N = 13	Степень 3 или 4а(%) N = 13
Общий анализ крови
Нейтропения	100	100	100	100
Лейкопения	100	98	100	100
Тромбоцитопения	91	78	83	83
Лимфопения	88	73	100	92
Анемия	57	57	69	69
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	75	12	69	0
Гипокальциемия	58	7	85	0
Гипоальбуминемия	52	4	38	8
Гипокалиемия	49	7	46	0
Гипонатриемия	49	4	38	0
Гипофосфатемия	46	15	23	8
Гипербилирубинемия	45	9	46	15
Гипомагнеземия	21	0	54	8
aСодержит отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или ухудшение неизвестно.

Препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 30 %) любой степени были тошнота, тромбоцитопения, кровоизлияние, фебрильная нейтропения, нейтропения, диарея, утомляемость, запор, рвота и одышка.

Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 95 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, сепсис (исключая грибковый), кровоизлияние, пневмония (исключая грибковую) и связанная с изделием инфекция.

Частота развития фатальных нежелательных реакций составила 4,9 % в течение 30 дней после начала лечения, при этом не наблюдалось ни одной реакции с частотой ≥ 2 %.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 33 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прекращению приема препарата (≥ 2 %), были кровоизлияние и сепсис (исключая грибковый).

Из-за нежелательных реакций лечение было прервано у 52 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прерыванию лечения (≥ 5 %), были тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.

Из-за нежелательных реакций доза была снижена у 8 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥ 2 %), была тромбоцитопения.

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получающих препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина, представлены в таблице 14.

Таблица 14. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 30 % (всех степеней тяжести) или ≥ 5 % (степени 3) пациентов с ОМЛ, получающих препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Класс систем органов	Нежелательная реакция	Любой степени (%) N = 61	Степень ≥ 3 (%) N = 61
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопенияa	59	59
	Нейтропенияa	46	46
	Фебрильная нейтропения	46	44
	Анемияa	26	26
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	64	2
	Диарея	44	3
	Запор	33	0
	Рвота
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Повышенная утомляемостьa	44	10
Инфекционные и паразитарные заболевания	Сепсисa	20	18
	Пневмонияa	18	16
	Связанная с изделием инфекция	13	11
	Инфекция мочевыводящих путей	8	7
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетитаa	28	7
Нарушения со стороны дыхательной системы	Одышкаa	31	3
Нарушения со стороны сосудов	Кровоизлияниеa	49	15
	Гипотонияa	21	7
	Артериальная гипертензия	15	8
Нежелательные реакции были оценены с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (NCI) версии 4.0. aВключает несколько нежелательных реакций.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В таблице 15 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы, зарегистрированные во время лечения, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 15. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение при приеме препарата Венклекста зарегистрированы у ≥ 40 % (любая степень) или ≥ 10 % (степень 3 и 4) пациентов с ОМЛ, получающих лечение препаратом Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах

Отклонения лабораторных показателей от нормы	Все степени тяжестиa (%) N = 61	Степень 3 или 4а (%) N = 61
Общий анализ крови
Тромбоцитопения	100	96
Нейтропения	96	96
Лейкопения	96	96
Лимфопения	93	66
Анемия	61	59
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	85	8
Гипокальциемия	79	16
Гипонатриемия	62	11
Гипербилирубинемия	57	3
Гипоальбуминемия	59	5
Гипокалиемия	56	20
Гипофосфатемия	51	21
Гипомагнеземия	46	0
Повышение уровня креатинина в крови	46	3
Снижение уровня гидрокарбонатов в крови	41	0
aСодержит отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или ухудшение неизвестно.

Синдром лизиса опухоли – важный риск в начале лечения пациентов с ОМЛ. Частота возникновения СЛО составляла 3 % (2/61) для препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина при использовании графика увеличения доз в дополнение к стандартной профилактике и мерам контроля. Все явления были лабораторными СЛО и все пациенты смогли достичь целевой дозы.