Виролам: инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - ламивудин 150 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат,

оболочка: опадрай белый 03Н58900 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), пропиленгликоль).

Таблетки капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета,  с гравировкой «RX919» на одной стороне и ровные с другой стороны.

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты  прямого действия. Нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин.

Код АТХ J05AF05

Фармакокинетика

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.  Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. Среднее время (tmax) достижения максимальных концентраций (Сmax) ламивудина в сыворотке после приема внутрь составляет около 1 часа. По данным исследования на здоровых добровольцах, при назначении ламивудина в терапевтических дозах 150 мг два раза в сутки средние равновесные концентрации ламивудина (Сmax и Сmin) в плазме составляют 1,2 мкг/мл (24%) и 0,09 мкг/мл (27%) соответственно. Средняя величина AUC в течение интервала дозирования  12 часов составляет 4,7 мкг·ч/мл  (18%). Прием ламивудина в терапевтических дозах 300 мг один раз в сутки приводит к средним равновесным концентрациям Сmax 2,0 мкг/мл (26%), Сmin 0,04 мкг/мл (34%) и 24 ч AUC 8,9 мкг·ч/мл (21%). Таблетка ламивудина 150 мг биоэквивалентна таблетке 300 мг пропорционально дозе в отношении AUC∞, Сmax, и tmax.

Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение tmax и снижение Сmax (до 47%), однако не влияет на общую степень абсорбции (расчитанную на основании площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время»).

Крошение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не меняет фармакологические свойства препарата и клинический эффект. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующего вещества, при условии, что пациент раскрошит и немедленно примет 100 % таблетки.

Совместное применение ламивудина с зидовудином приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13% и на 28% увеличивает пиковые концентрации в плазме. Данное явление не считается значимым для безопасности пациента и таким образом не требует коррекции режима дозирования.

Распределение

При внутривенном введении ламивудина объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг, а период полувыведения – 5-7 часов. В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 75%) через систему транспорта органических катионов.

В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с основным белком плазмы крови – альбумином (<16% - 36% в исследованиях in vitro).

Ограниченные данные демонстрируют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 часа после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0,12. Клиническое значение проникновения ламивудина в ЦНС неизвестно.

Метаболизм и выведение

Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный период полувыведения из клеток (16-19 часов) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы (5-7 часов). В исследованиях на 60 здоровых добровольцах было показано, что фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг  1 раз в сутки в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» на протяжении  24 часов (AUC24) и Сmax для ламивудина трифосфата.

Ламивудин, в основном выводится почками в неизменном виде. Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала, вследствие ограниченного метаболизма в печени (5-10%) и незначительной степени связывания с белками плазмы.

Исследования на пациентах с почечной недостаточностью указывают на то, что дисфункция почек оказывает влияние на выведение ламивудина. Рекомендуемый режим дозирования для пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин представлен в разделе «Способ применения и дозы».

Взаимодействия с триметопримом, элементом ко-тримоксазола, на 40% увеличивает экспозицию ламивудина при приеме в терапевтических дозах. Данное явление не требует коррекции режима дозирования, при условии, что пациент не страдает сопутствующей почечной недостаточностью. Совместное введение ко-тримоксазола и ламивудина у пациентов с почечной недостаточностью должно быть тщательно оценено.

Особые группы пациентов

· Дети

В целом, фармакокинетика ламивудина  у детей сходна с таковой у взрослых. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была ниже у детей младше 12 лет. В дополнение, показатели системного клиренса выше у детей младшей возрастной группы и с возрастом снижаются, достигая уровня взрослых пациентов к 12 годам. В связи с данными различиями рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте с трех месяцев и с массой тела менее 30 кг) составляет 4 мг/кг два раза в сутки. При приеме данной дозы будут достигнуты средние показатели AUC0-12 в диапазоне 3800-5300 нг·ч/мл. Недавние исследования показывают, что экспозиция у детей < 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с таковой в других возрастных группах. Данные, полученные к настоящему моменту, не позволяют сделать вывод о том, что ламивудин менее эффективен в данной возрастной группе.

Данных по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 3 месяцев недостаточно. У новорожденных на первой неделе жизни вследствие незрелости выделительной функции почек и непостоянства показателей абсорбции клиренс ламивудина при приеме внутрь снижен по сравнению с другими возрастными категориями. Таким образом, для достижения одинакового эффекта у взрослых и детей рекомендованная доза для новорожденных составляет 4 мг/кг/сут. Оценка на основе клубочковой фильтрации позволяет сделать вывод о том, что для достижения одинаковой экспозиции у взрослых и детей рекомендуемая доза для приема детьми в возрасте с 6 недель может составлять 8 мг/кг/сут.

· Пожилые пациенты

Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

· Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме повышена, так как его выведение из организма замедлено. Больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

· Пациенты с нарушением функции печени

Данные о применении ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

· Беременность

После приема внутрь фармакокинетика ламивудина у женщин на поздних стадиях беременности не отличается от его фармакокинетики у небеременных.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ламивудин является нуклеозидным аналогом, обладающим высокой эффективностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита В. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до ламивудина 5´-трифосфата (активная форма). Основной механизм его действия – блокирование цепи обратной транскрипции вируса. Трифосфат обладает избирательной ингибирующей активностью в отношении репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro. Он также эффективен в отношении клинических штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Ламивудин в комбинации с зидовудином показывает синергическую активность в отношении клинических штаммов ВИЧ в культуре клеток.

Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к ламивудину – появление изменений в М184V сайте вирусного генома, который тесно связан с активным сайтом обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями М184V могут появляться как in vitrо, так и в организме больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Такие штаммы вируса характеризуются сниженной чувствительностью к ламивудину и слабой способностью к репликации in vitro. Исследования in vitro указывают на то, что штаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину могут приобрести к нему чувствительность в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническая значимость этого явления не установлена.

Данные in vitro демонстрируют, что продолжение приема ламивудина в рамках антиретровирусной терапии, несмотря на развитие М184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, через повреждение репликативной способности вируса). Клиническая значимость данного явления не установлена. Имеющиеся клинические данные очень ограничены и не позволяют сделать какие-либо надежные выводы. В любом случае предпочтительным является начало терапии чувствительными к штамму ВИЧ ингибиторами обратной транскриптазы, нежели продолжение терапии ламивудином. Продолжение лечения ламивудином в случае развития мутации М184V может рассматриваться только в том случае, когда нет возможности приема каких-либо других ингибиторов обратной транскриптазы. Мутации в сайте М184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют свою активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих только М184V мутацию, резистентных к ламивудину. У штаммов ВИЧ с М184V мутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину; клиническое значение этого явления не установлено. Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам in vitro не были стандартизованы и поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы.

В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга.

- лечение ВИЧ–инфекции  взрослых и у подростков  старше 16 лет в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Препарат с дозировкой 150 мг предназначен для лечения ВИЧ-1 и не предназначен для лечения гепатита В.

Данная лекарственная форма не подходит для рекомендуемых режимов дозирования у детей и пациентов с почечной недостаточностью. В этих случаях необходимо назначать другую лекарственную форму ламивудина.

Взрослым и подросткам старше 16 лет Виролам назначают внутрь по  150 мг 2 раза в сутки или однократно 300 мг в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.  Максимальная суточная доза составляет 300 мг. Максимальная разовая доза - 150 мг. У больных с почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования с учетом клиренса креатинина (см. таблицу).

Таблица

После регулярного (4-часового) гемодиализа или перитонеального диализа не требуется назначение дополнительной дозы ламивудина.

Печеночная недостаточность: Данные, полученные у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что дисфункция печени не оказывает значительного воздействия на фармакокинетику ламивудина. На основании этих данных, пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью, если только она не сопровождается почечной недостаточностью, регулировка дозы не требуется.

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000). Нежелательные реакции по системам перечислены в порядке убывания их тяжести.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: нечасто – нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения; очень редко -  аплазия эритроидного ростка костного мозга.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, бессонница; очень редко – периферическая нейропатия (или парестезия).

Со стороны дыхательной системы и органов средостения: часто – кашель, назальные симптомы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, боли в животе или колики, диарея; редко – панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – транзиторное повышение активности печеночных ферментов; редко – гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, алопеция; редко – ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, мышечные нарушения; редко – рабдомиолиз.

Общие нарушения и реакции на месте введения: часто – чувство усталости, недомогания, лихорадка.

При применении нуклеозидных аналогов обычно на фоне тяжелой гепатомегалии и стеатоза печени отмечались случаи лактоацидоза, иногда приводившие к смертельному исходу.

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, похуданием конечностей и лица, увеличением молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи и спины («горб буйвола»), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови.

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно обострение воспалительного процесса, обусловленного бессимптомной или вялотекущей оппортунистической инфекцией. Аутоиммунные нарушения (например, такие как диффузный токсический зоб) отмечались в условиях иммунной реактивации; однако отмечаемое время начала вариабельно, и эти нарушения могут возникать через много месяцев после начала терапии.

Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия (частота встречаемости неизвестна).