Зарсио: инструкция по применению

Раствор для инъекций и инфузий 30 млн. ЕД/0.5 мл, 48 млн. ЕД /0.5 мл

Один шприц (0,5 мл) содержит

активное  вещество - филграстим* 0.30 мг (30 млн. ЕД) или 0.48 мг  (48 млн. ЕД),

вспомогательные вещества:  кислота глютаминовая 0.736 мг, сорбитол 25.00 мг, полисорбат 80 - 0.020 мг, натрия гидроксид достаточное количество, вода для инъекций 0.5 мл.

*Рекомбинантный филграстим производится  в виде балк раствора EP2006, содержащий 1.5 – 2.5 мг/мл рчГ-КСФ, 10 мM кислоты глютаминовой, 5% объем/вес сорбитола рН 4.4. Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ) вырабатывается штаммом E. coli методом рекомбинантной ДНК технологии.

Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор

Иммуномодуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим.

Код АТХ L03A A02

Фармакокинетика

Рандомизированное, перекрестное, двойное слепое исследование  однократных и многократных доз, с участием  здоровых добровольцев  показали, что фармакокинетический профиль Зарсио был схож с профилем оригинального лекарственного средства после подкожного и внутривенного введения.

Всасывание

После однократного подкожного введения 0.5 млн. ЕД/кг (5 мкг/кг)  максимальная концентрация филграстима в крови tmax достигает через  4.5 ± 0.9 часов (среднее значение ± SD).

Распределение

Объем распределения в крови около 150 мл/кг. При подкожном и  внутривенном введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови при внутривенном или подкожном введении.

Выведение

Средний период полувыведения филграстима после однократного   подкожного введения составляет от 2.7 часов (1.0 млн. ЕД/кг или  10 мкг/кг) до 5.7 часов (0.25 млн. ЕД /кг или 2.5 мкг/кг), через 7 дней  применения составляет 8.5-14 ч.

Длительная терапия филграстимом более 28 дней у пациентов после  аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась  кумуляцией лекарственного средства, и имела сопоставимые значения периода полувыведения.

Фармакодинамика

Зарсио является лекарственным средством биосимиляром.

Филграстим – высокоочищенный негликолизированный белок, состоящий из 175 аминокислот, или рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ). Он вырабатывается штаммом К12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (рчГ-КСФ).

Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ) регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Применение Зарсио  сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в  сосудистом русле в течение 24 ч, а также небольшим увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, однако у части пациентов эозинофилия и  базофилия может присутствовать до начала лечения. Увеличение числа нейтрофилов при применении Зарсио в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы  обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней.

Применение Зарсио у пациентов, получающих цитотоксические  лекарственные средства, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет применять антибиотики в более низких дозах по сравнению с пациентами, получающими только цитотоксическую  химиотерапию. Снижает необходимость и длительность стационарного лечения у пациентов после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного  мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение Зарсио как в монотерапии, так и после химиотерапии,  мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию   периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней.

У пациентов аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом,  наблюдалось значительно  более быстрое гематологическое восстановление, что приводит к значительному уменьшению времени на  неподдерживаемое восстановление тромбоцитов по сравнению с  аллогенной трансплантацией костного мозга.

Во время одного европейского исследования с целью оценки  использования рчГ-КСФ  после аллогенной трансплантации костного  мозга  у пациентов с острой  лейкемией отмечалось увеличение риска   развития реакции «трансплантат против хозяина», смертность, связанная с трансплантацией (ССТ) при введении рчГ-КСФ. Во время отдельного  ретроспективного международного исследования пациентов с острыми и хроническими миелогенными лейкозами, не наблюдалось влияния  на риск   развития  реакции «трансплантат против хозяина»,  ССТ   и  смертельных случаев. Во время мета-анализа  аллогенных  исследований  трансплантации, в том числе  по итогам  девяти  проспективных рандомизированных исследований, восьми  ретроспективных исследований  и одного   контролируемого  исследования,  не отмечалось влияния на  риск развития  острой  реакции «трансплантат против хозяина», хронической реакции «трансплантат против хозяина» или  ранней смертности в связи с  лечением.

Применение  Зарсио  для мобилизации ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК. Здоровым донорам доза 1 млн. ЕД/кг в сутки (1 мкг/кг в сутки) назначенная в течение 4-5 последовательных дней позволяет собрать из ≥ 4 х 106 CD34 + клеток / кг реципиента веса  тела  у большинства доноров после двух лейкоферезов.

Применение Зарсио у детей и взрослых с ТВН (тяжелая врожденная,  периодическая и идиопатическая нейтропения) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и  снижение частоты инфекционных и других осложнений.

Применение Зарсио у пациентов с ВИЧ инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных и миелосупрессивных лекарственных средств. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении Зарсио не отмечено.

Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что рчГ-КСФ  обладает способностью стимулировать  клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к  рчГ-КСФ.

- сокращение продолжительности нейтропении и частоты возникновения

фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую  химиотерапию по поводу  злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов,  получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении.

Эффективность и безопасность Зарсио сопоставимы при проведении  цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых.

- мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК)

- при длительной терапии, направленной на увеличение количества

нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и сокращения  продолжительности инфекционных осложнений у детей или взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов 0.5 × 109/л и менее) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе

- при развернутой стадии ВИЧ-инфекции при персистирующей нейтропении (абсолютное число нейтрофилов 1 × 109/л и менее), когда другие меры по контролю нейтропении недостаточны для снижения риска   бактериальных инфекций у пациентов.

Лечение с Зарсио должно проводиться при взаимодействии со  специалистами центра онкологии-гематологии, которые имеют опыт  применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при  взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии,  имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность  необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Цитотоксическая химиотерапия 

Рекомендуемая суточная доза Зарсио составляет 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки). Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 ч после курса цитотоксической химиотерапии.

Зарсио вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После цитотоксической химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После  индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и  определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся  цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 дня после начала лечения с Зарсио. Тем не менее, для достижения стабильного  терапевтического эффекта необходимо продолжать лечение с Зарсио до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не  достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно  отменять лечение с Зарсио до перехода числа нейтрофилов через надир.

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций 1 раз в сутки или внутривенных инфузий в течение 30 мин 1 раз в сутки предварительно разводя в 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев предпочтителен  подкожный  путь введения. При внутривенном введении однократной дозы  продолжительность эффекта Зарсио может сокращаться. Клиническая  значимость этих данных в отношении применения многократных доз  Зарсио не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого пациента индивидуально.

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

рекомендуемая начальная доза Зарсио составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки   (10 мкг/кг в сутки). Первую дозу Зарсио следует вводить не ранее, чем   через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

Корректировка дозы: после максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу Зарсио необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом:

Способ введения: Зарсио вводят в виде короткой внутривенной инфузии в течение 30 мин, либо длительной подкожной инфузии в течение 24 ч или длительной внутривенной инфузии в течение 24 ч. Зарсио следует разводить в 20 мл 5% растворе глюкозы.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

Пациенты, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК

Для мобилизации ПСКК при применении Зарсио в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки  (10 мкг/кг в сутки) в течение 5-7 дней подряд. Проводят 1-2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу Зарсио до завершающего лейкафереза.

Способ введения: Зарсио вводят в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 ч или в виде подкожных инъекций. Зарсио следует разводить в 20 мл 5% растворе глюкозы.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии  рекомендуемая доза Зарсио составляет 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки) ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса  химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с <0.5×109/л до >5×109/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы  лейкафереза.

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.

Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК

Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у  здоровых доноров рекомендуемая доза Зарсио  составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки) подкожно в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4×106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.

Врожденная нейтропения

Рекомендуемая начальная доза 1.2 млн. ЕД/кг в сутки (12 мкг/кг в сутки) однократно или дробными дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения

Рекомендуемая начальная доза 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки)  однократно или дробными дозами.

Подбор дозы Зарсио

Зарсио вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения  показателя количества нейтрофилов 1.5×109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества  нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение Зарсио.

Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии  каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для  поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1.5×109/л  до 10×109/л. У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить  схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов,  положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический  эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сутки. Долгосрочная  безопасность Зарсио при назначении в дозах более 2.4 млн. ЕД/кг  (24 мкг/кг/сутки) массы тела в сутки у пациентов с ТВН не была  установлена.

ВИЧ-инфекция

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.

Восстановление числа нейтрофилов

Рекомендуемая начальная доза Зарсио составляет 0.1 млн. ЕД/кг в сутки

(1 мкг/кг в сутки) с увеличением дозы максимально до  0.4 млн. ЕД/кг в сутки (4 мкг/кг в сутки) до нормализации числа нейтрофилов  (АЧН > 2×109/л).

Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня.  В редких случаях (<10% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза Зарсио может быть увеличена до 1 млн. ЕД/кг в сутки  (10 мкг/кг в сутки).

Поддержание нормального числа нейтрофилов

После достижения реверсивной нейтропении, должна быть установлена минимальная эффективная доза для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуется начальная корректировка дозы для  чередования дозирования с 30 млн. ЕД/кг в сутки  (300 мкг/кг в сутки). Далее может быть необходима  коррекция дозы, которая определяется по АЧН пациента, для  поддержания  количества нейтрофилов при  > 2,0х109/л. В клинических исследованиях, дозирование 30 млн. ЕД/кг в сутки  (300 мкг/кг в сутки) по 1 - 7 дней в неделю требовалось для  поддержания АЧН> 2.0 109 / л, со средней частотой дозу вводят 3 дня в неделю. Длительное применение может потребовать поддержания  АЧН> 2.0х109 / л.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек/печени

Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или  печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и  фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых  добровольцев.

Дети с ТВН и злокачественными новообразованиями

65% пациентов изученные в испытании ТВН были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения для данной возрастной группы была очевидна, группа включала большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Различий в профилях безопасности у детей, получавших лечение от  ТВН, не наблюдалось.

Данные клинических исследований показывают, что безопасность и  эффективность Зарсио являются одинаковыми как у  взрослых, так и у  детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации по дозированию для детей такие же, как для взрослых,  получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пожилые пациенты

В связи с ограниченным числом пациентов пожилого возраста в  клинических исследованиях, особые рекомендации по применению Зарсио у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных  исследований у данной категории пациентов не проводилось.

Разведение до введения  

Зарсио следует разводить в 5% (50 мг/мл) растворе глюкозы.

Разведение проводят непосредственно перед введением, однако разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн. ЕД/мл (2 мкг/мл) не  рекомендуется.

При разведении в концентрации менее 1,5 млн. ЕД/мл (15 мкг/мл)  необходимо дополнительно добавить человеческий сывороточный  альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. Например: для  достижения объема раствора 20 мл и общей дозы Зарсио  менее 30 млн. ЕД (300 мкг) необходимо дополнительно добавить 0,2 мл 20% раствора  человеческого сывороточного альбумина (200 мг/мл, Европейская Фармакопея).

Зарсио при разведении с 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы совместим со стеклом и различными  пластмассами, включая поливинилхлорид,  полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен. 
Зарсио не следует разводить раствором хлорида натрия и другими  лекарственными средствами, за исключением 5% раствора глюкозы.

Использование предварительно заполненного шприца с предохранителем иглы

Предохранитель иглы охватывает иглу после инъекции, для   предотвращения травмирования иглой. Это не повлияет на нормальную работу шприца. Нажмите на поршень медленно и равномерно, пока не войдет вся доза и поршень невозможно будет  продвинуть дальше.  Сохраняя давление на поршень, удалите шприц из пациента.  Предохранитель иглы покроет иглу, при ослаблении  поршня.

Каждый шприц предназначен только для однократного применения и должен быть использован немедленно после вскрытия. В случае если  раствор не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения.

Особые меры предосторожности при утилизации и иной обработки.

Зарсио и/или его отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Перед использованием раствор  необходимо визуально проверить. Должны использоваться только прозрачные растворы без посторонних частиц. 
Случайное воздействие отрицательных температур не оказывает  отрицательного влияния на стабильность Зарсио.

Зарсио не содержит консервантов. В виду возможного риска микробной контаминации, шприцы Зарсио предназначены только для одноразового использования. 

Резюме профиля безопасности

Во время клинических исследований у онкобольных среди наиболее часто встречающихся побочных действий была зарегистрирована мышечно-скелетная боль, слабая и умеренная у 10% и сильная у 3% пациентов.

Также была зарегистрирована реакция «трансплантат против хозяина» (GvHD).

У здоровых доноров  перед мобилизацией ПСКК среди наиболее часто встречающихся побочных действий была зарегистрирована мышечно-скелетная боль. Лейкоцитоз и тромбоцитопения отмечались у доноров  после применения Зарсио, а также лейкафереза. Были также  зарегистрированы  случаи спленомегалии и спонтанного разрыва  селезёнки. Некоторые случаи спонтанного разрыва селезёнки со  смертельным исходом.

У пациентов c ТВН среди наиболее часто встречающихся побочных  действий, связанных с применением Зарсио отмечалась костная боль,  общая мышечно-скелетная боль и спленомегалия. Миелодиспластические синдромы (МДС) или лейкоз развивались у пациентов с врожденной нейтропенией, получавших Зарсио.

Поступали нечастные сообщения о развитии синдрома повышенной  проницаемости капилляров, который может быть опасным для жизни, при позднем назначении требуемого лечения (≥1/1000 до <1/100) у пациентов со злокачественным новообразованием, получивших цитотоксическую  химиотерапию, а также у здоровых доноров, проходящих мобилизацию клеток-предшественников периферической крови после введения  рчГ-КСФ.

Во время клинических исследований пациентов с ВИЧ инфекцией, среди побочных действий, связанных с применением Зарсио, отмечались  мышечно-скелетная, костная боль и боль в мышцах.

Данные ниже описывают побочные действия, зарегистрированные во  время клинических исследований и путем спонтанных сообщений. В  каждой группе частоты побочных действий представлены в порядке  снижения серьезности. Данные представлены отдельно для  пациентов со злокачественным новообразованием, здоровых доноров при мобилизации ПСКК, пациентов с ВИЧ и ТХН, отражая различные профили побочных действий у этой группы пациентов.

Онкобольные  

Очень часто (>1/10)

- повышенное содержание мочевой кислоты в крови, повышенное

содержание дегидрогеназы в лактате крови, снижение аппетитаа

- головная больа

- боль в ротоглоткеа, кашельа , диспноэ

- диареяа

- рвотаа , запора, тошнотаа

- увеличение гамма-глютамилтрансферазы, увеличение уровня щелочной

фосфатазы в крови

- сыпь3

- алопеция

- мышечно-скелетная больа

- астения, утомляемостьа,

- воспаление слизистой оболочкиа

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- повышенная чувствительность к лекарственному средствуа

- гипотензия

- кровохарканьее

- дизурия

- боль в грудиа

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

- разрыв селезенкиа

- спленомегалияа,е

- кризис серповидных клеток3

- реакция «трансплантат против хозяина»b

- псевдоподагра3

- веноокклюзионная болезньd

- нарушение объема жидкости

- синдром повышенной проницаемости капиллярова

- синдром острой дыхательной недостаточностиа

- нарушение дыханияа

- отёк легкиха

- интерстициальное заболевание легкиха

- инфильтрация легкиха

- легочное кровотечениеа

- синдром Свита

- кожный васкулита

- обострение ревматоидного артрита

- нарушение мочеиспускания, гломерулонефрит

- больа

aСм. ниже

bПоступали отчеты о GvHD и смертельных случаях у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. ниже),

сВключая костную боль, боль в спине, суставах, мышцах, конечностях, мышечно-скелетная боль, скелетно-мышечная боль в груди, боль в шее.

dСлучаи  наблюдались во время пост-маркетингового исследования у пациентов,  перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию клеток-предшественников периферической крови

eСлучаи  наблюдались в условиях клинических испытаний

При мобилизации ПСКК у здоровых доноров

Очень часто (>1/10)

- тромбоцитопенияа

- лейкоцитоза

- головная боль

- мышечно-скелетная боль*b

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- спленомегалияа

- повышенное содержание лактатдегидрогеназы крови

- диспноэ

- повышение щелочной фосфатазы крови

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

- разрыв селезёнкиа

- кризис серповидных клеток

- анафилактическая реакция

- гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови)

- cиндром повышенной проницаемости капиллярова

- легочное кровотечение

- кровохарканье

- инфильтрация легких

- гипоксия

- повышение аспартатаминотрансферазы

- обострение ревматоидного артрита

- гломерулонефрит

aСм. ниже

*bвключая костную боль, боль в спине, суставах, мышцах, конечностях, мышечно-скелетная боль, скелетно-мышечная боль в груди, боль в шее.

Пациенты с ТВН

Очень часто (>1/10)

- спленомегалияа

- анемия

- гиперурикемия

- снижение уровня глюкозы в крови

- повышенное содержание лактатдегидрогеназы в крови

- головная боль

- носовое кровотечение

- диарея

- гепатомегалия

- повышение щелочной фосфатазы крови

- сыпь

- мышечно-скелетная боль*b

- боль в суставах

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- разрыв селезенкиа

- тромбоцитопенияа

- кожный васкулит

- облысение

- остеопороз

- гематурия

- гломерулонефрит

- реакция в месте инъекции

- спленомегалияа

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

- протеинурия

- кризис серповидных клетока

Пациенты с ВИЧ

Очень часто (> 1/10)

- мышечно-скелетная боль*

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- спленомегалияа

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

- кризис серповидных клетока

Очень редко (< 1/10000)

- гломерулонефрит

а См. ниже

*bвключая костную боль, боль в спине, суставах, мышцах, конечностях, мышечно-скелетная боль, скелетно-мышечная боль в груди, боль в шее

Описание отдельных побочных действий

Поступали отчеты о случаях развития реакции «трансплантат против  хозяина» и смертельных случаях у пациентов, принимавших рчГ-КСФ  после аллогенной трансплантации костного мозга.

Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров были  зарегистрированы в постмаркетинговый период с использованием  рчГ-КСФ.  Они, как правило,  возникали  у пациентов с  тяжелыми  злокачественными новообразованиями и  сепсисом,  принимающих или ранее принимавших несколько химиотерапевтических средств.

Онкобольные 

Во время рандомизированных плацебо-контролируемых клинических  исследований, при использовании Зарсио не отмечалось увеличение  частоты побочных действий, связанных с цитотоксической  химиотерапией. Во время этих клинических испытаний, побочные  действия возникали с одинаковой частотой у пациентов, принимавших  Зарсио/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, и включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, утомляемость, анорексию (снижение аппетита), воспаление слизистой оболочки, головную боль, кашель, сыпь, боль в  груди, астению, боль в ротоглотке и запор.

Во время постмаркетингового периода был зарегистрирован кожный  васкулит  у пациентов, принимавших  Зарсио.  Механизм развития  васкулита у пациентов, получающих Зарсио, неизвестен. На основании данных клинических испытаний частота  оценивается как  нечастая.

Сообщались случаи синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз) в постмаркетинговый период. На основании данных клинических испытаний частота  оценивается как  нечастая.

Во время клинических исследований и постмаркетингового периода были зарегистрированы побочные действия в легких, включая интерстициальное заболевание легких, отёк легких и инфильтрацию легких в некоторых  случаях с нарушением дыхания или острым респираторным  дистресс-синдромом (ARDS), которые могут быть смертельными.

Сообщалось о нечастых случаях спленомегалии и разрыва селезенки после назначения Зарсио. Некоторые случаи разрыва селезенки были  фатальными.

Реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, сыпь,  аллергическую сыпь, ангионевротический аллергический отёк,  затруднённое дыхание и пониженное артериальное давление на начальной или последующей стадии лечения, были зарегистрированы во время  клинических исследований и  во время постмаркетингового периода.  В целом, сообщения поступали чаще после внутривенного введения.  В некоторых случаях, симптомы повторялись при пробном возобновлении применения Зарсио, на основании чего можно предположить о причинно-следственной связи. Следует прекратить применение Зарсио, если  развилась серьезная аллергическая реакция.

Во время постмаркетингового периода были зарегистрированы отдельные случаи кризиса серповидных клеток у пациентов или заболевания  серповидных клеток.  На основании данных клинических испытаний  частота  оценивается как - нечастая.

Был зарегистрирован случай псевдоподагры у онкобольных после  применения Зарсио.  На основании данных клинических испытаний  частота оценивается как   нечастая.

Здоровые доноры при мобилизации ПСКК

Частые, но в целом бессимптомные,  случаи  спленомегалии  и  нечастые случаи  спонтанного разрыва селезёнки  были зарегистрированы у   здоровых доноров и  пациентов  после введения  рчГ-КСФ.

Были зарегистрированы легочные побочные действия (кровохарканье,   легочное кровотечение,  инфильтрация легких,  затруднённое дыхание  и  гипоксия). Отмечались нечастые случаи обострения симптомов артрита.

Лейкоцитоз (лейкоциты > 50x109/л) был зарегистрирован у 41% доноров, а временная тромбоцитопения (тромбоциты < 100x109/л) после применения Зарсио лейкафереза  у 35% доноров.

У пациентов с ТВН

Отмечались побочные действия, включая спленомегалию, которая в  некоторых случаях может прогрессировать в  тромбоцитопению.

Побочные действия, возможно связанные с терапией Зарсио и обычно  возникающие у < 2% пациентов с ТВН, включали реакцию в месте  инъекции, головную боль, гепатомегалию, боль в суставах, алопецию, остеопороз и сыпь.

При долгосрочном применении был зарегистрирован кожный васкулит у 2%  пациентов с ТВН.

У пациентов с ВИЧ

Спленомегалия, связанная с применением Зарсио, отмечалась у <3% пациентов. Во всех случаях симптомы были легкие или умеренные во время визита врача, а в клиническом плане  доброкачественные; у пациентов отсутствовал гиперспленический синдром, спленэктомия не проводилась. Так как спленомегалия часто встречается у пациентов с ВИЧ-инфекцией и присутствует в разной степени у большинства пациентов пациентов  СПИДом, при этом связь с применением Зарсио не установлена.

Дети

Данные клинических исследований у детей показывают, что безопасность и эффективность Зарсио схожа у взрослых и детей, получающих  цитотоксическую химиотерапию, поэтому отсутствуют различия в  фармакокинетике Зарсио у взрослых и детей. Единственным побочным действием является мышечно-скелетная боль, которая не отличается от  такого эффекта у взрослых.

Имеется недостаточное количество данных для дальнейшей оценки Зарсио в лечении детей.

Пожилые пациенты

Отсутствуют общие различия в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте старше  65 лет  по сравнению с  более молодыми взрослыми пациентами (>18 лет), получающих  цитотоксическую   химиотерапию. А также  во время  клинических исследований, не были выявлены  различия

между пожилыми и  молодыми взрослыми пациентами.  Имеется  недостаточное количество данных для оценки  применения Зарсио у детей в лечении других утвержденных показаний.

Дети с ТВН

Были зарегистрированы случаи снижения плотности костной ткани и  остеопороза у детей с тяжелой хронической нейтропенией, принимавших Зарсио. На основании данных клинических испытаний частота   оценивается как частая.

Отчеты о подозреваемых побочных действиях

Важно предоставлять отчеты о подозрительных побочных действиях после регистрации Зарсио. Это позволяет продолжать проводить мониторинг  показателя польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники сообщают о любой подозрительном побочном действии через  национальную систему отчетности.