Зеффикс (таблетки): инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество -  ламивудин 100 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят тип А, магния стеарат,

состав пленочной оболочки  YS-1R-17307-A: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80.

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой «GX CG5» на одной стороне

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин.

Код ATХ J05AF05

Фармакокинетика

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80–85%, а среднее время (Тmax) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmax) - приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, т.е. 100 мг один раз в сутки, Сmax составляет 1,1–1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации был 0,015–0,020 мкг/мл.

Прием ламивудина вместе с пищей удлиняет Тmax и снижает Сmax (до 47%), при этом прием пищи не влияет на общую степень абсорбции ламивудина (на основании данных AUC). Таким образом, ламивудин может назначаться вне зависимости от приема пищи.

Распределение

При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Ламивудин проникает в центральную нервную систему и в спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в спинномозговой жидкости и сыворотке составляет приблизительно 0,12.

Метаболизм

Ламивудин преимущественно выводится почками в неизменном виде, незначительно метаболизируется в печени (5–10%) и ограниченно связывается с белками плазмы.

Выведение

Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения составляет приблизительно от 5 до 7 ч. Большая часть ламивудина выделяется в неизмененном виде с мочой посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации ламивудина.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика ламивудина у детей схожа с фармакокинетикой взрослых, однако, у детей клиренс ламивудина, скорректированного по весу, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя общей концентрации в плазме крови (AUC). Наиболее высокий клиренс ламивудина наблюдается у детей в возрасте 2 лет и снижается к 12 годам, когда его значения становятся подобными таковым у взрослых.

Рекомендованная доза для детей от 2 до 11 лет 3 мг/кг один раз в сутки (максимально до 100 мг в сутки) способна обеспечить сравнимую со взрослой дозой (100 мг в сутки) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет немногочисленны.

Пожилые

У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина при клиренсе креатинина выше 50 мл/мин (см. Способ применения и дозы).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется (пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать) (см. Способ применения и дозы).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью (не инфицированные ВИЧ инфекцией и вирусным гепатитом В) хорошо переносят ламивудин без каких-либо изменений в показателях лабораторных анализов или повышения профиля побочных явлений на ламивудин. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если оно не сочетается с почечной недостаточностью.

Ограниченные данные у пациентов, перенесших трансплантацию печени, показывают, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина при отсутствии сопутствующего нарушения функции почек.

Беременность

У женщин на поздних стадиях беременности фармакокинетика ламивудина при приеме внутрь сходна с таковой у небеременных женщин.

Фармакодинамика

Препарат Зеффикс® является противовирусным препаратом, обладающим высокой активностью против вируса гепатита В (HBV).

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Внутриклеточный период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет от 17 до 19 часов. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.

Препарат Зеффикс® не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором a- и b-ДНК-полимераз млекопитающих. Препарат Зеффикс® не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках.

У препарата Зеффикс® не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Препарат Зеффикс® обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует g-полимеразу.

Клинический опыт

Опыт применения у пациентов с HBeAg позитивным компенсированным хроническим гепатитом В (ХГB)

В контролируемых исследованиях 1-летняя терапия ламивудином показала значительное подавление репликации ДНК вируса гепатита В (34-57 % пациентов имели содержание ниже определяемого предела [определение раствора гибридизации Abbot Genostics, LLOD[1] < 1.6 пг/мл]), нормализацию уровня АЛТ (40-72% пациентов), индуцирование HBeAg сероконверсии (потеря HВeAg и определение HBeAg с потерей ДНК вируса гепатита В [общепринятым анализом], 16-18 % пациентов), улучшение гистологии (32-52 % пациентов имели ≥ 2-балльное снижение по индексу гистологической активности Кноделла (HAI)) и снижение прогрессирования фиброза (у 3-17 % пациентов) и цирроза печени.

При продолженном лечении ламивудином в течение еще 2 лет у пациентов, которые не достигли сероконверсии HBeAg в начальном 1-летнем контролируемом исследовании, было отмечено в дальнейшем уменьшение степени фиброза. У пациентов с YMDD[2] мутантным вирусом гепатита B у 41 из 82 пациентов (50%) наблюдалось улучшение при воспалении печени, а у пациентов без мутации YMDD вируса гепатита B – улучшение наблюдалось у 40 из 56 (71 %). Уменьшение степени фиброза наблюдалось у 19 из 30 (63 %) пациентов без мутации YMDD и у 22 из 44 (50 %) пациентов с мутацией YMDD.  У пяти процентов (3 из 56) пациентов без YMDD мутации и у 13 % (у 11 из 82) пациентов с мутацией YMDD наблюдалось ухудшение при воспалении печени по сравнению с периодом до лечения. Прогрессирование до цирроза наблюдалась у 4  из 68 (6 %) пациентов с мутацией YMDD, тогда как ни у одного пациента без мутации не наблюдалось прогрессии до цирроза печени.

В исследовании расширенного лечения азиатских пациентов (NUCB3018) уровень сероконверсии HBeAg и уровень нормализации АЛТ к концу 5-летнего периода лечения составлял 48 % (28 из 58) и 47 % (15 из 32), соответственно. Частота сероконверсии HBeAg повышалась у пациентов с повышенным уровнем АЛТ: у 77 % пациентов (20 из 26) с изначальным уровнем АЛТ, превышающим верхний предел нормы [ВПН] в 2 раза и более (≥ 2 × ULN[3]), – зафиксирована сероконверсия.  К концу 5 года у всех пациентов уровень ДНК вируса гепатита В снижался до неопределяемого значения или ниже уровня до лечения.  

Дальнейшие результаты исследования статуса мутации YMDD представлены в таблице 1.

Таблица 1. Эффективность по прошествии 5 лет по статусу YMDD (Азиатское исследование) NUCB3018

1 - пациенты, определенные как YMDD мутанты, имели значение ≥5% YMDD мутаций HBV в любой временной точке в течение 5-летнего периода. Пациенты, категоризированные как не-мутанты YMDD, имели показатель > 95% HBV широкого типа в любой временной точке в течение 5-летнего периода.

2 - верхний предел нормы

3 - количественное определение раствора гибридизации Abbott Genostics (LLOD< 1,6 пг/мл)

4 - количественное определение по Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 мек/мл)

Сравнительные данные согласно YMDD статусу были также доступны для гистологической оценки, но только в течение трех лет. У пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита B – у 18 из 39 (46 %) наблюдалось улучшение некровоспалительной активности, а у 9 из 39 (23 %) ухудшение. У пациентов без мутации YMDD у 20 из 27 (у 74 %) отмечались улучшения некровоспалительной активности, а у 2 из 27 (7 %) ухудшение.

Последующие сероконверсия HBeAg, серологический ответ и клиническая ремиссия,  в общем, длились и после приостановки приема ламивудина. Однако, после сероконверсии может возникнуть  рецидив. В долгосрочном исследовании последующего наблюдения пациентов с предварительной сероконверсией и прекративших прием ламивудина, вирусологический рецидив  встречался у 39 % субъектов. Поэтому после сероконверсии HBeAg пациенты должны проходить регулярное мониторирование поддержания серологического и клинического ответов. У пациентов, у которых не поддерживался устойчивый серологический ответ, следует рассматривать повторное лечение или ламивудином, или альтернативным антивирусным средством для возобновления клинического контроля вирусного гепатита В. 

Частота возникновения мутаций YMDD вируса гепатита В (HBV) и ее влияние на терапевтический ответ

Монотерапия ламивудином приводит к селекции мутаций YMDD вируса гепатита В приблизительно у 24% пациентов после одного года терапии, увеличиваясь до 69% при последующей 5-летней терапии. Развитие мутантного YMDD вируса связано со снижением ответа на лечение у некоторых пациентов, что подтверждается увеличением уровня ДНК вируса гепатита B и повышением уровня АЛТ по сравнению с предыдущей терапией, прогрессированием признаков и симптомов гепатита и ухудшением результатов некровоспаления.  Оптимальный терапевтический контроль пациентов с мутацией HBV еще не установлен.

В двойном слепом исследовании у пациентов с компенсированным ХГВ с мутацией YMDD HBV (UC20904) со сниженным вирусологическим и биохимическим ответом на ламивудин (n=95) дополнение адефовира дипивоксила в дозе 10 мг однократно в день наряду с продолжающимся приемом ламивудина в дозе 100 мг в течение 52 недель,  привело к снижению медианы ДНК HBV до 4,6 log10  копий/мл  по сравнению с медианным повышением до 0,3 log10 копий /мл у пациентов, получавших ламивудин в виде монотерапии. Нормализация уровней АЛТ наблюдалась у 31% (14 из 45) пациентов, получавших комбинированную терапию по сравнению с 6% (3 из 47 пациентов), получавших монотерапию ламивудином. Вирусная супрессия поддерживалась комбинированной терапией в течение второго года лечения до 104 недели у пациентов, имевших продолжавшееся улучшение вирусологического и биохимического ответов.

В ретроспективном исследовании на определение факторов, ассоциированных с прорывом цепи ДНК HBV, 159 HBeAG позитивных пациентов азиатского этноса получали лечение ламивудином и наблюдались в последующем в течение 30 месяцев.  Имевшие уровень ДНК HBV выше 200 копий/мл на 6 месяце (24 неделе) терапии ламивудином имели 60% шанс развития мутации YMDD, сопоставимой с 8% тех пациентов, у кого уровень ДНК HBV был ниже 200 копий/мл на 24 неделе терапии ламивудином. Риск развития мутации YMDD составлял 63% против 13% с понижением 1000 копий/мл (NUCB3009 и NUCB3018).

Опыт применения у пациентов с декомпенсированным поражением печени

Плацебо контролируемые исследования сочтены как неприемлемые для пациентов с декомпенсацией  функцией печени и не были приняты к рассмотрению. В неконтролируемых исследованиях, где ламивудин принимался до и в течение трансплантации, было продемонстрировано  эффективное подавление ДНК вируса гепатита B и нормализация АЛТ. Если терапия ламивудином продолжалась после трансплантации, происходило снижение риска ре-инфицирования имплантата вирусом гепатита B, увеличивалась сероконверсия HBsAg  и однолетний уровень выживания достигал 76-100%.

Как и ожидалось, из-за сопутствующей иммунодепрессии, темп появления мутанта YMDD HBV после 52 недель лечения, были выше (36%-64%) у популяции с трансплантацией печени по сравнению с иммунокомпетентными пациентами ХГВ (14%-32%).

Сорок пациентов (серопозитивные и серонегативные по HBeAg) с декомпенсированным поражением печени либо с рецидивирующим вирусным гепатитом B после пересадки печени и мутацией YMDD, были включены в открытую группу исследования NUC20904. Дополнение дипивоксила адефовира в дозе 10 мг раз в день  с продолжающимся приемом ламивудина в дозе 100 мг в течение 52 недель,  привело к среднему уменьшению ДНК вируса гепатита B до 4,6 log10  копий/мл. Улучшение функции печени было также замечено после одного года терапии. Эта степень супрессии вируса поддерживалась комбинированной терапией в течение второго года лечения до 104 недели, у большинства пациентов улучшились маркеры функции печени и продолжались наблюдаться признаки клинического улучшения.

Опыт пациентов  CHB с развитым фиброзом или циррозом печени

В плацебо контролируемом  исследовании 651 пациента с клинически  компенсированным хроническим гепатитом В и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом печени лечение ламивудином (средняя продолжительность 32 месяца) значительно уменьшало в целом скорость прогрессирования болезни (34/436 или 7,8% для ламивудина против 38/215 или 17,7% для плацебо, p=0,001), продемонстрировав значительное сокращение соотношения пациентов, имеющих повышенный индекс по шкале Чайльд-Пью (15/436 или 3,4% против 19/215 или 8,8 %, p=0,023) или прогрессирующую гепатоцеллюлярную карциному (17/436 или 3,9% против 16/215 или 7,4 %, p=0,047). Скорость развития болезни в группе ламивудина была выше у субъектов с обнаруженными мутациями YMDD ДНК HBV 1 (23/209 или 11%) по сравнению с теми же, но без обнаруженной мутации YMDD ДНК HBY (11/221 или 5%). Однако, прогрессия болезни у пациентов с YMDD в  группе ламивудина было ниже, чем развитие болезни в группе плацебо (23/209 или 11% против 38/214 или 18%, соответственно). Подтвержденная НBeAg сероконверсия наблюдалась у 47% (118/252) лечившихся ламивудином пациентов и у 93% (320/345) получающих  ламивудин пациентов ДНК вируса гепатита B стала отрицательной (VERSANT [версия I], определение bДНК. LLOD <0,7 Mэкв/мл) во время исследования.

Опыт у детей и подростков: ламивудин принимался детьми и подростками с компенсированным ХГВ в плацебо-контролируемом исследовании 286 пациентов в возрасте от  2 до 17 лет. Эта популяция первично состояла из детей с минимальной активностью гепатита B. Доза 3 мг/кг однократно в день (до максимальной 100 мг ежедневно) принималась детьми в возрасте 2-11 лет, а доза в 100 мг однократно в день подростками в возрасте 12 лет и старше. Необходимость данной дозы далее должна быть обоснована. Различие в скорости сероконверсии HBeAg (HBeAg и потеря ДНК вируса гепатита B с обнаружением HBeAb) между плацебо и ламивудином не было статистически значимым в данной популяции (показатели через год составляли 13% [12/95] для плацебо против 22% [42/191] ламивудина, p=0,057). Уровень частоты мутации  YMDD вируса гепатита B был подобен наблюдаемому уровню у взрослых в пределах от 19% на 52 неделе до 45% у пациентов, лечившихся непрерывно в течение 24 месяцев.

-  хронический компенсированный гепатит В у взрослых с доказанной вирусной репликацией, постоянно повышенным уровнем  аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическим подтверждением активного печеночного воспаления и/или фиброза. Начало лечения препаратом Зеффикс® должно рассматриваться только в случае, когда применение другого антивирусного средства с высоким  генетическим барьером не доступно или не приемлемо (см. Фармакодинамика).

- хронический декомпенсированный гепатит В у взрослых в комбинации со вторым препаратом без перекрестной резистентности к ламивудину (см. Способ применения и дозы).

Терапия препаратом Зеффикс® должна инициироваться врачом, имеющим опыт лечения  хронического гепатита B.

Состояние пациента должно контролироваться на протяжении всего курса лечения. Отмена препарата может рассматриваться у иммунокомпетентных пациентов в случае сероконверсии HBeAg и/или HBsAg, а также в случае неэффективности лечения, подтвержденной рецидивирующими признаками гепатита.

В случае отмены препарата Зеффикс® пациенты должны периодически наблюдаться на предмет рецидива гепатита (см. Особые указания).

Отмена лечения препаратом Зеффикс® не рекомендуется у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени. Данные о продолжительности сероконверсии после прекращения лечения ограничены.

Препарат Зеффикс® назначается в соответствии с официальными рекомендациями.

Препарат Зеффикс® принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Если пациент не может принимать таблетированные формы, рекомендуется Зеффикс® в виде раствора для приема внутрь.

Взрослые

Рекомендуемая дозировка составляет 100 мг один раз в сутки.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени Зеффикс® должен приниматься в комбинации со вторым средством без перекрестной резистентности к ламивудину  для снижения риска резистентности и для достижения быстрой вирусной супрессии.

Продолжительность лечения: оптимальная продолжительность лечения неустановленна.

- У пациентов с HBeAg позитивным хроническим гепатитом B (ХГВ) без цирроза, лечение должно продолжаться в течение не менее 6-12 месяцев после HBeAg сероконверсии (исчезновение HBeAg и ДНК вируса гепатита B, с обнаружением HBeAb), чтобы ограничить риск вирусологического рецидива, или до сероконверсии  HBsAg, или потери эффективности (см. Фармакодинамика). Сывороточный уровень АЛТ, уровень ДНК вируса гепатита B должны мониторироваться регулярно после прекращения лечения для определения какого-либо позднего вирусологического рецидива.

-  У пациентов с отрицательным HBeAg CHB (предварительные основные мутации) без цирроза, лечение должно быть начато минимум до сероконверсии HBeAg или потери эффективности. При пролонгации лечения рекомендуется проводить регулярную переоценку для подтверждения того, что выбранное лечение следует продолжать и оно подходит пациенту.

- У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом и у реципиентов пересаженной печени, прекращение лечения не рекомендуется.

Если прием Зеффикс® прекращается, пациенты должны периодически проверяться для доказательств текущего гепатита.

Клиническая резистентность

У пациентов с серопозитивным HBeAg или серонегативным НBeAg ХГВ, развитие YMDD (аспартат аспартата метионина тирозина) мутации вируса гепатита В (HBV) может привести к сниженному терапевтическому ответу на ламивудин, выражающимся повышением уровня ДНК вируса гепатита В и уровня АЛТ по сравнению с уровнями до лечения. Чтобы снизить риск развития резистентности у пациентов, получающих ламивудин в качестве  монотерапии, следует продумать изменение схемы лечения, если ДНК вируса гепатита B сыворотки остается обнаруживаемым на момент или после 24 недель лечения. У пациентов с YMDD  мутацией вируса гепатита B, следует рассмотреть  добавление альтернативного средства без перекрестной резистентности ламивудину.

Особые  популяции пациентов

Почечная недостаточность

Экспозиция ламивудина в сыворотке (AUC) увеличивается при ухудшении почечной недостаточности от средней до тяжелой степени тяжести.

У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата следует снижать. Если требуется доза меньше 100 мг в сутки, следует применять препарат Зеффикс® в виде раствора для приема внутрь (см. таблицу 2)

Таблица 2: Дозировка препарата Зеффикс® у пациентов со сниженным почечным клиренсом.

*Зеффикс® раствор для приема внутрь, содержащий 5 мг ламивудина

Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2–3 раза в неделю продолжительностью 4 часа и менее) показывают, что после первоначального снижения дозы препарата Зеффикс® в соответствии с клиренсом креатинина, в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью, включая терминальную стадию в ожидании трансплантации, показывают, что ламивудин фармакокинетически  не существенно влияет на функции печени.

При печеночной недостаточности,  не требуется коррекции дозы ламивудина, если она не сопровождается почечной недостаточностью.

Пожилые

У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Зеффикс® у детей  и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Доступные в настоящее время данные, описанные в разделе фармакокинетика и фармакодинамика, не следует рассматривать в качестве рекомендаций по дозировке.

В клинических исследованиях была выявлена хорошая переносимость ламивудина у пациентов с хроническим гепатитом В. Отклонения лабораторных показателей были сопоставимы с данными, полученными при назначении плацебо (за исключением повышения АЛТ и креатинфосфокиназы). Наиболее часто встречающимися побочными реакциями были недомогание и утомляемость, инфекции респираторного тракта, головная боль, боль и дискомфорт в животе, тошнота, рвота и диарея.

Особые популяции пациентов

Отмечались случаи панкреатита и периферической нейропатии (парестезии), но связь их с приемом препарата Зеффикс® не установлена; не было выявлено разницы в количественном соотношении данных побочных эффектов между пациентами с хроническим гепатитом, получавшими ламивудин, и пациентами, принимавшими плацебо.

Сообщения о возможных побочных действиях

Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с ВГВ при развитии декомпенсированной  печеночной недостаточности, однако, нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с приемом препарата Зеффикс®.