Зипрекса (таблетки): инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - оланзапин 5 мг, 10 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат,

состав оболочки: гипромеллоза, краситель mixture white YS-1-18027-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макроголь 400, полисорбат 80), воск для полировки, чернила Blue ink (шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, аммония гидроксид, индигокармин (Е132)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с маркировкой «LILLY 4115» (для дозировки 5 мг) или «LILLY 4117» (для дозировки 10 мг) на одной стороне.

Психотропные препараты. Нейролептики (Антипсихотики). Дибензодиазепины и их производные. Оланзапин.

Код АТХ N05AH03

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема оланзапин хорошо всасывается с достижением максимальной концентрации в плазме крови в течение 5 - 8 часов. Прием пищи не влияет на всасываемость оланзапина. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь относительно внутривенного введения не определена.

Распределение

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл с белками плазмы крови связывается около 93% оланзапина, в основном, с альбумином и с α1-кислотным-гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который  не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов, которые проявляют значительно более низкую фармакологическую активность in vivo, чем при испытаниях оланзапина на животных. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом – оланзапином.

Выведение

После приема внутрь у здоровых испытуемых средний конечный период полувыведения оланзапина варьировался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых пожилых людей (старше 65 лет) по сравнению с пациентами моложе 65 лет, средний период полувыведения больше (51,8 по сравнению с 33,8 ч) и клиренс ниже (17,5 по сравнению с 18,2 л/час). Фармакокинетическая вариабельность, которая наблюдалась у пожилых пациентов, находилась в пределах, установленных для лиц моложе 65 лет. У 44 пациентов с шизофренией > старше 65 лет дозировка от 5 до 20 мг/сут. не вызвала каких-либо нехарактерных побочных эффектов.

Средний период полувыведения у женщин был несколько выше, чем у мужчин (36,7 и 32,3 ч), а клиренс ниже (18,9 и 27,3 л/ч, соответственно). Тем не менее, оланзапин в дозе 5-20 мг показал сопоставимый профиль безопасности у женщин (n=467) по сравнению с мужчинами (n=869).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции  с клиренсом креатинина <10 мл/мин по сравнению с лицами с нормальной функцией почек достоверных различий в среднем периоде полувыведения (37,7 по сравнению с 32,4 ч) или клиренсе (21,2 по сравнению с 25,0 л/час) не установлено. Около 57% меченного радиоактивным изотопом оланзапина выводится через почки, в основном, в виде метаболитов.

Курильщики

У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени период полувыведения больше (39,3 ч) и клиренс ниже (18,0 л/ч), чем у некурящих без нарушения функции печени (48,8 ч и 14,1 л/час соответственно).

У некурящих и курящих субъектов (мужчины и женщины) удлинялся средний период полувыведения (38,6 часов по сравнению с 30,4 ч) и сокращался клиренс (18,6 по сравнению с 27,7 л/час).

Плазменный клиренс оланзапина ниже у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет, у женщин по сравнению с мужчинами, и у некурящих пациентов в сравнении с курящими. Однако, степень влияния возраста, пола и курения на изменения показателей периода полувыведения и клиренса мала по сравнению со степенью индивидуальных различий между пациентами.

В исследовании с участием лиц кавказской расы, а также японцев и китайцев различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Дети

Подростки (13-17 лет): Фармакокинетические показатели оланзапина схожи у подростков и взрослых. В клинических исследованиях средняя экспозиция оланзапина у подростков была приблизительно на 27% выше, чем у взрослых. Демографические различия между подростками и взрослыми пациентами включают в себя более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курящих среди подростков. Такие факторы могли способствовать более высокой средней экспозиции, наблюдаемой у подростков.

Фармакодинамика

Фармакодинамическое действие

Оланзапин является антипсихотическим препаратом (нейролептиком), антиманиакальным и нормотимическим средством с широким фармакологическим спектром воздействия на ряд рецепторных систем.

В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к ряду различных рецепторов  (Ki < 100 nM) – серотониновым 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; допаминовым D1, D2, D3, D4, D5; холинергическим мускариновым рецепторам M1-M5; альфа-1-адренергическим рецепторам, а также H1-гистаминовым рецепторам. В исследованиях поведения животных оланзапин проявлял антагонизм по отношению к серотониновым 5НТ-рецепторам, допаминовым и холинергическим рецепторам. Оланзапин обладает более выраженным сродством in vitro к серотониновым 5HT2  рецепторам по сравнению с дофаминовыми D2 рецепторами и более выраженной активностью в отношении  5 HT2 по сравнению с D2 в исследованиях на живых организмах. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и в то же время оказывает незначительное воздействие на стриарные нервные пути (А9), участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других антипсихотиков оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста.

Данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при испытаниях на здоровых добровольцах с приемом однократной пероральной дозы (10 мг) показали, что оланзапин обеспечивает преобладающее связывание рецепторов 5-ΗT2Α по сравнению с D2-рецепторами дофамина. Кроме того, данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) у больных шизофренией показали, что у пациентов, у которых был получен положительный ответ на оланзапин, связывание D2-рецепторов в области стриатума ниже, чем у пациентов, у которых был получен положительный ответ на другие антипсихотические препараты и рисперидон, но, в то же время, сравнима с реакцией пациентов на прием клозапина.

Клиническая эффективность

В двух плацебо-контролируемых и в двух из трех сравнительных контролируемых исследованиях с участием 2 900 больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами показано, что оланзапин обеспечивает статистически достоверное уменьшение выраженности как позитивных, так и негативных симптомов.

В многонациональном двойном слепом сравнительном клиническом исследовании шизофрении, шизоаффективных расстройств и сопутствующих заболеваний, в которых участвовал 1481 пациент с различной степенью сопутствующих депрессивных симптомов (среднее базовое значение – 16,6 баллов по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), перспективный вторичный анализ данных шкалы настроений от начала и до завершения исследования продемонстрировал статистически значимое улучшение (р=0,001), которое говорило в пользу оланзапина (-6,0) по сравнению с галоперидолом (-3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярных расстройствах трехнедельный прием оланзапина продемонстрировал более высокую эффективность в отношении уменьшения выраженности маниакальных симптомов, чем прием плацебо и дивальпроат натрия (дивалпроекс). Оланзапин также показал сопоставимую с галоперидолом эффективность, выраженную как соотношение пациентов с симптоматической ремиссией мании и депрессии при приеме в течение 6 и 12 недель. В исследовании комбинированной, как минимум, двухнедельной терапии литием или вальпроатом добавление оланзапина в дозе 10 мг (комбинированная терапия с литием или вальпроатом) привело к более значительному снижению выраженности маниакальных симптомов, чем после шестинедельной монотерапии литием или вальпроатом.

В 12-месячном исследовании профилактики рецидивов у больных с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии при помощи оланзапина, и затем рандомизированных на группы оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо в первичной конечной точке биполярного рецидива. Оланзапин также показал статистически значимое преимущество перед плацебо с точки зрения профилактики развития рецидивов маниакальных или депрессивных эпизодов.

Во втором 12-месячном исследовании профилактики рецидивов у больных с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии при помощи комбинации оланзапина и лития, и далее рандомизированных на группы оланзапина или лития, оланзапин статистически не уступал литию в первичной конечной точке рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30,0 %, литий 38,3 %, р=0,055).

В 18-месячном исследовании комбинированной терапии у больных с маниакальными или смешанными эпизодами, состояние которых было стабилизировано оланзапином в сочетании с приемом таких нормотимиков, как литий или вальпроат, долгосрочная комбинированная терапия оланзапином с литием или вальпроатом не показала статистически значительного превосходства над монотерапией литием или вальпроатом с точки зрения отсрочки рецидивов биполярного расстройства, определенной в соответствии с синдромными (диагностическими) показателями.

Дети

Опыт применения у пациентов подросткового возраста (от 13 до 17 лет) ограничен данными об эффективности кратковременного применения у больных шизофренией (6 недель) и биполярным расстройством (3 недели), менее чем у 200 подростков. Оланзапин применяли в адаптируемых дозах, начиная с 2,5 в пределах до 20 мг в сутки. Во время терапии оланзапином увеличение массы тела было более значимым, чем у взрослых. Магнитуда изменения общего холестерина натощак, ЛПНП, триглицеридов и пролактина у подростков была больше, чем у взрослых. Данные о сохранении эффекта отсутствуют, а данные о долгосрочной безопасности – ограничены. Информация о безопасности длительного применения ограничивается данными открытых и неконтролируемых исследований.

Взрослые

- для лечения шизофрении

- для поддерживающей терапии пациентов, чувствительных к препарату на начальном этапе.

- для лечения маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени тяжести

- для профилактики рецидивов у пациентов с биполярным расстройством у пациентов, у которых наблюдалась эффективность применения оланзапина при лечении маниакального эпизода.

Взрослые

Шизофрения: Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг/сутки.

Маниакальный эпизод: Начальная доза составляет 15 мг в виде однократной суточной дозы в виде монотерапии или 10 мг в сутки в режиме комбинированной терапии.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярным расстройством: Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациентам, принимающим оланзапин для лечения маниакального эпизода, следует продолжать терапию в тех же дозах для предотвращения рецидива. При возникновении нового маниакального, смешанного или депрессивного эпизода следует продолжать лечение оланзапином (с подбором оптимальной дозы в случае необходимости) дополнительной терапией для лечения аффективного расстройства, при наличии клинических показаний. Во время лечения шизофрении, маниакального эпизода и предотвращения рецидивов при биполярном расстройстве возможна последующая корректировка суточной дозы в пределах от 5 до 20 мг в сутки с учетом индивидуального клинического состояния больного.

Увеличение рекомендуемой начальной дозы возможно только после тщательной повторной клинической оценки и осуществляется, как правило, с интервалом не менее 24 часов.

Оланзапин можно принимать вне зависимости от приема пищи, поскольку она не влияет на абсорбцию. При прекращении терапии оланзапином дозу следует снижать постепенно.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

В большинстве случаев снижение начальной дозы (до 5 мг в сутки) не требуется, однако может потребоваться при назначении препарата пациентам в возрасте от 65 лет и старше при наличии клинических факторов.

Пациенты с нарушением функции почек и (или) печени

Таким пациентам следует назначать сниженную начальную дозу в 5 мг. В случаях умеренной печеночной недостаточности (класса А или В по классификации циррозов печени по Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, а увеличивать дозу следует с осторожностью.

Курильщики

У некурящих пациентов коррекции начальной дозы и дальнейшей дозировки препарата  по сравнению с курящими пациентами не требуется. Курение может ускорить метаболизм оланзапина. Рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение за курящими пациентами и, в случае необходимости, рассмотреть возможность увеличения дозы оланзапина.

Следует уменьшить начальную дозу при наличии более одного фактора, который может привести к замедлению метаболизма (женщины, пожилые, некурящие пациенты). Для таких пациентов при повышении дозы, если это показано, следует соблюдать осторожность.

Дети

Оланзапин не рекомендуется  применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности. В краткосрочных исследованиях применения препарата у подростков отмечалась более выраженная магнитуда увеличения массы тела, изменение уровней липидов и пролактина, по сравнению с данными, полученными в исследованиях с участием взрослых пациентов.

Обзор профиля безопасности

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥1 % пациентов) при применении оланзапина в клинических исследованиях были: сонливость, набор веса, эозинофилия, повышение уровней пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, преходящее бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз, сыпь, астения, утомляемость, лихорадка, боль в суставах, повышение уровней щелочной фосфатазы, гамма глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

Побочные реакции по всем лекарственным формам препарата, зарегистрированные в клинических исследованиях и/или при постмаркетинговом наблюдении чаще, чем в единичных случаях, перечислены ниже в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), крайне редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Очень часто

- увеличение веса1

- повышение уровня пролактина в плазме крови8

- ортостатическая гипотензия10

- сонливость

Часто

- эозинофилия, лейкопения10 (включая нейтропению10)

- транзиторное асимптоматическое повышение печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), особенно на ранних этапах лечения

- увеличение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ)10

- увеличение уровня холестерина2,3

- увеличение уровня триглицеридов2,5

- увеличение уровня глюкозы4

- увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы10

- увеличение уровня мочевой кислоты10

- увеличение уровня креатинфосфокиназы11

- глюкозурия

- повышение аппетита

- головокружение

- акатизия6

- паркинсонизм6

- дискинезия6

- умеренные транзиторные антихолинергические эффекты, включая запор и сухость во рту

- эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у мужчин и женщин

- сыпь

- астения, повышенная утомляемость

- отеки

- лихорадка10

- артралгия9

Иногда

- гиперчувствительность11

- развитие или обострение сахарного диабета, иногда связанное с кетоацидозом или комой, включая несколько летальных исходов11

- судороги при наличии в большинстве случаев приступов в анамнезе или факторов риска развития судорог11

- синдром беспокойных ног

- дистония (включая движения глазного яблока)11

- поздняя дискинезия11

- брадикардия, удлинение интервала QTc

- вздутие живота9

- амнезия9

- дизартрия

- повышенная реакция фоточувствительности

- носовое кровотечение9

- тромбоэмболия (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен)

- алопеция

- недержание мочи, задержка мочи, затрудненное мочеиспускание11

- повышение уровня общего билирубина

- аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение грудных желез у мужчин

Редко

- гепатит (включая печеночно-клеточное, холестатическое или смешанное повреждение печени)11

- тромбоцитопения11

- гипотермия12

- злокачественный нейролептический синдром12

- синдром отмены7,12

- желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть11

- панкреатит11

- рабдомиолиз11

- приапизм12

Частота неизвестна

- синдром отмены у новорожденных

- синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категориях индекса массы тела (ИМТ), определенного на момент начала испытаний. После краткосрочного лечения (средней продолжительностью 47 дней) увеличение массы тела на ≥7 %, по сравнению с исходной, отмечалось очень часто (22,2%), на ≥15% часто (4,2%) и на ≥25% иногда (0,8%). При длительном воздействии (не менее 48 недель) пациенты очень часто набирали ≥7%, ≥15% и ≥25% от их исходного веса тела (64,4%, 31,7% и 12,3% соответственно).

2  Среднее повышение значений липидного профиля натощак (общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицериды) было более выраженным у пациентов, у которых отсутствовали признаки дисрегуляции липидов до начала лечения.

3  Измеренный натощак нормальный уровень в начале исследования (<5,17 ммоль/л) поднялся до высокого (>6,2 ммоль/л). Очень часто наблюдалось изменение общих уровней холестерина натощак от исходных пороговых значений (≥ 5,17 - < 6,2 ммоль/л) до высоких (≥ 6,2 ммоль/л).

4  Измеренный натощак нормальный уровень в начале исследования (<5,56 ммоль/л) поднялся до высокого (>7 ммоль/л). Очень часто – изменения уровня глюкозы крови (при взятии анализа натощак) от пороговых значений в начале исследования (>5,56-<7 ммоль/л) до высоких (>7 ммоль/л).

5  Измеренный натощак нормальный уровень в начале исследования (<1,69 ммоль/л) поднялся до высокого (>2,26 ммоль/л). Очень часто наблюдалось изменение уровня триглицеридов натощак - с исходных пороговых значений (≥ 1,69 ммоль/л - < 2,26 ммоль/л) до высоких (≥ 2,26 ммоль/л).

6 В клинических испытаниях частота развития паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших оланзапин, была номинально выше, но статистически не отличались от плацебо. Паркинсонизм, акатизия и дистония при терапии оланзапином наблюдались реже по сравнению с титрованными дозами галоперидола. Поскольку подробная информация о предшествующих случаях острых и поздних экстрапирамидных поражений отсутствует, в настоящее время невозможно сделать заключение о том, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7  При резкой отмене оланзапина были зарегистрированы такие острые симптомы, как потливость, бессонница, тремор, беспокойство, тошнота и рвота.

8 В клинических испытаниях продолжительностью вплоть до 12 недель у пациентов с нормальным уровнем пролактина, получавших оланзапин, концентрации пролактина в плазме крови превысили верхний предел нормального диапазона приблизительно на 30 %. У большинства этих пациентов изменения были умеренными и не достигли двукратного превышения верхнего порога нормального диапазона.

9  Оценка побочных реакций из интегрированной базы данных клинических исследований оланзапина.

10  Оценка показателей из интегрированной базы данных клинических исследований оланзапина.

11  Побочные реакции, о которых сообщалось спонтанно в постмаркетинговый период. Частота побочных реакций определялась из интегрированной базы данных клинических исследований оланзапина.

12  Побочные реакции, о которых сообщалось спонтанно в постмаркетинговый период. Частота побочных реакций оценена в верхнем пределе 95 % доверительного интервала из интегрированной базы данных клинических исследований оланзапина.

Длительный прием (не менее 48 недель)

С течением времени увеличивалась доля пациентов, у которых проявились негативные клинически значимые изменения массы тела, уровней глюкозы, содержания общего холестерина/холестерина липопротеинов низкой плотности/холестерина липопротеинов высокой плотности или триглицеридов. У взрослых пациентов, завершивших 9-12 месячный курс терапии, темпы повышения среднего уровня глюкозы крови замедлились примерно через 6 месяцев.

Дополнительная информация о применении препарата в особых группах пациентов

В клинических исследованиях с вовлечением пожилых пациентов с деменцией лечение оланзапином было ассоциировано с более высокой частотой летального исхода и цереброваскулярных побочных реакций по сравнению с плацебо. Очень часто применение оланзапина в этой группе пациентов приводило к нарушениям походки и падениям. Часто наблюдались такие нежелательные явления, как пневмония, повышенная температура тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В клинических исследованиях с вовлечением больных с психозом, обусловленным воздействием лекарственных средств (агонистов дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, на фоне применения оланзапина нередко сообщалось об ухудшении симптоматики паркинсонизма и галлюцинациях (чаще, чем в группе плацебо).

В одном клиническом исследовании у пациентов с биполярным расстройством, получавших терапию оланзапином в сочетании с вальпроатом, отмечалось развитие нейтропении (4,1%); потенциальным фактором, способствующим развитию данного явления, могли быть высокие уровни вальпроата в плазме крови. Применение оланзапина с препаратами лития или вальпроатом привело к увеличению количества случаев (>10%) тремора, сухости во рту, повышению аппетита и повышению массы тела. Также часто регистрировались нарушения речи. В первые 6 недель комбинированной терапии с литием или вальпроатом натрия у  ³  17,4 % пациентов масса тела увеличилась на ≥7 % по сравнению с исходной (до 6 недель). У 39,9 % пациентов длительная терапия оланзапином (до 12 мес.) с целью профилактики рецидивов биполярного расстройства сопровождалась увеличением массы тела на ≥7 % по сравнению с исходной.

Дети

Оланзапин не показан к применению для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Несмотря на отсутствие клинических исследований по сравнению применения оланзапина у подросков и взрослых, данные, полученные в исследовании его применения у подростков, были сопоставимы с данными, полученными в исследованиях взрослых.

В следующей таблице представлен обзор нежелательных реакций, которые у подростков (13-17 лет) регистрировались чаще, чем у взрослых, или нежелательных реакций, которые были выявлены только в краткосрочных клинических исследованиях применения оланзапина у подростков. Клинически  значимое увеличение массы тела (≥ 7%) у подростков отмечается чаще, чем у взрослых при сопоставимых экспозициях. Магнитуда увеличения массы тела и доля пациентов подросткового возраста, у которых было отмечено клинически значимое увеличение массы тела, были выше при длительном применении (не менее 24 недель), чем при кратковременном применении.

В каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести. Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией: Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10).

13  После краткосрочного лечения (средняя продолжительность 22 недели), увеличение исходной массы тела (кг) на ≥ 7 %  отмечалось очень часто (40,6 %), увеличение массы тела на  ≥ 15 % и  ≥ 25 % по сравнению с исходной отмечалось часто (7,1 % и 2,5 % пациентов, соответственно). При длительном применении (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов увеличение массы тела составило ≥ 7 %, у 55,3 % пациентов ≥ 15 % и у 29,1 % масса тела увеличилась на ≥ 25 % по сравнению с исходной.

14   Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,016 ммоль/л), который затем повышался до высокого (>1,467 ммоль/л), а изменение уровня триглицеридов натощак с исходных пороговых значений (≥ 1,016 ммоль/л - < 1,467 ммоль/л) до высокого (≥ 1,467 ммоль/л) наблюдалось очень часто.

 15  Изменения общих уровней холестерина натощак от нормальных на начало применения (<4,39 ммоль/л) до высоких (≥5,17 ммоль/л) наблюдались часто. Очень часто – изменения содержания общего холестерина (при взятии анализа крови натощак) от пороговых значений в начале исследования (>4.39-<5,17 ммоль/л) до высоких (>5,17 ммоль/л).

16 Повышение плазменных уровней пролактина было зарегистрировано у 47,4% пациентов подросткового возраста.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск применения лекарственного средства. Лица, занятые в сфере здравоохранения, должны сообщать обо всех подозреваемых лекарственных реакциях через национальные системы оповещения регуляторных органов.