Зокардис 30: инструкция по применению

Таблетки покрытые  пленочной оболочкой 7,5 мг и 30 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество: 7,5 мг и 30 мг зофеноприла кальция, что соответствует

7,2 мг и 28,7 мг зофеноприла

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный

состав оболочки:

гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, макрогол 6000

Зокардис® 7,5 мг

Таблетки  круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета

Зокардис® 30 мг

таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на обеих сторонах. Таблетку можно разделить на две одинаковые части.

Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. Ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) ингибиторы. Зофеноприл.

Код АТХ C09AA15

Фармакокинетика

Зофеноприл кальция является пролекарством, поскольку активным ингибитором является свободное сульфгидрильное соединение — зофеноприлат — получаемое путем тиоэфирного гидролиза.

Абсорбция

Зофеноприл кальция быстро и полностью абсорбируется при пероральном приеме и подвергается почти полному превращению в зофеноприлат, максимальная концентрация которого в крови достигается через 1,5 часа после приема пероральной дозы Зокардиса®. Кинетика однократной дозы является линейной в интервале доз 10–80 мг зофеноприла кальция. После применения 15-60 мг зофеноприла кальция в течение 3 недель аккумуляция не наблюдается. Присутствие пищи в желудочно-кишечном тракте снижает скорость, но не степень абсорбции, а площади под кривой (AUC) зофеноприлата почти идентичны в состоянии натощак и после еды.

Распределение

Приблизительно 88% циркулирующей радиоактивности, измеренной ex-vivo после приема дозы зофеноприла кальция, меченой радиоактивным изотопом, связывается с белком плазмы, и установившийся объем распределения составляет 96 литров.

Метаболизм

В моче человека после приема дозы зофеноприла кальция, меченой радиоактивным изотопом были идентифицированы восемь метаболитов, составляющие 76% радиоактивности мочи. Основным метаболитом является зофеноприлат (22%), который затем метаболизируется несколькими путями, включая конъюгацию с глюкуроновой кислотой (17%), циклизацию и конъюгацию с глюкуроновой кислотой (13%), конъюгацию с цистеином (9%) и S-метилирование тиоловой группы (8%). После перорального приема зофеноприла кальция период полувыведения зофеноприлата составляет 5,5 часов, а его общий клиренс - 1300 мл/мин.

Выведение

Меченый радиоактивным изотопом зофеноприлат, введенный внутривенно, выводится с мочой (76%) и калом (16%), а после пероральной меченой радиоактивным изотопом дозы зофеноприла кальция в моче и кале соответственно обнаруживаются 69% и 26% радиоактивности, что свидетельствует о наличии двух путей элиминации -почки и печень.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

При нормальной почечной функции у пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика при почечной дисфункции

Основываясь на сравнении ключевых фармакокинетических параметров зофеноприлата, оценка которых проводилась после перорального применения зофеноприла кальция, меченного радиоактивным изотопом, обнаружено, что у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина > 45 и < 90 мл/мин) зофеноприл выводится из организма с той же скоростью, что и у пациентов с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина > 90 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (7 - 44 мл/мин) скорость элиминации снижена, приблизительно, до 50% от нормальной. Это указывает на то, что данной группе пациентов следует назначать половину обычной начальной дозы Зокардиса®.

У пациентов в терминальной стадии заболевания почек, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, скорость элиминации снижена до 25% от нормальной. Это указывает на то, что данной группе пациентов следует назначать четверть обычной начальной дозы Зокардиса®.

Фармакокинетика при дисфункции печени

У пациентов с дисфункцией печени легкой или средней степени тяжести, которым давали однократную дозу зофеноприла кальция, меченного радиоактивным изотопом, значения Тмакс и Смакс для зофеноприлата были сходны со значениями, полученными у здоровых пациентов. Однако значения ППК (площади под кривой, AUC) у пациентов с циррозом были приблизительно в два раза больше по сравнению со значениями ППК у нормальных пациентов, указывая на то, что пациентам с дисфункцией печени легкой или средней степени тяжести следует назначать половину начальной дозы Зокардиса®, назначаемой пациентам с нормальной функцией печени.

Данные по фармакокинетике зофеноприла и зофеноприлата у пациентов с дисфункцией печени тяжелой степени отсутствуют, поэтому этим пациентам зофеноприл противопоказан.

Фармакодинамика

Благоприятное действие Зокардиса® в случаях артериальной гипертензии и острого инфаркта миокарда является результатом, главным образом, супрессии плазматической ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Результатом ингибирования АПФ (Ки 0,4 нМ в легких кролика для аргининовой соли зофеноприлата) является снижение уровня ангиотензина II в плазме крови, которое приводит к снижению сосудосуживающей активности и к пониженной секреции альдостерона. Несмотря на то, что данное снижение является сравнительно небольшим, наряду с потерей натрия и жидкости возможно некоторое увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Результатом прекращения отрицательной обратной связи ангиотензина II на секрецию ренина является увеличение активности плазменного ренина.

Активность плазменного АПФ в течение 24 часов после однократного приема зофеноприла кальция в дозе 30 мг и 60 мг подавляется соответственно на 53,4% и 74,4%.

В результате ингибирования АПФ повышается активность циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы, которая содействует периферической вазодилатации путем активации простагландиновой системы. Не исключено, что гипотензивный эффект зофеноприла кальция связан с данным механизмом, являющимся, возможно, одной из причин возникновения побочных эффектов.

У пациентов с артериальной гипертензией применение Зокардиса® приводит к снижению артериального давления в положении лежа и стоя приблизительно в одинаковой степени с отсутствием компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Среднее системное сосудистое сопротивление после применения Зокардиса® имеет тенденцию к уменьшению.

У некоторых пациентов для достижения оптимального снижения артериального давления требуется несколько недель терапии. Стабильный гипотензивный эффект достигается путем длительной терапии.

Внезапное прерывание терапии не было связано с резким повышением артериального давления. В настоящее время  данные относительно действия Зокардиса® на заболеваемость и смертность пациентов, страдающих артериальной гипертензией, отсутствуют.

Хотя проявление гипотензивного действия наблюдалось у лиц всех исследуемых рас, тем не менее реакция организма у пациентов негроидной расы, страдающих артериальной гипертензией (обычно это популяции, в которых наблюдается низкорениновая форма артериальной гипертензии) на монотерапию ингибитором АПФ в среднем является менее выраженной чем у пациентов других рас. При дополнительной терапии диуретиками данное отличие не наблюдается.

Клинический эффект, достигаемый в результате своевременного применения Зокардиса® при инфаркте миокарда, может быть связан со многими факторами, такими, как снижение уровня ангиотензина II в плазме (т.е. подавление процесса ремоделирования желудочков, который может отрицательно влиять на прогноз в случае инфаркта) и увеличение концентрации дилататоров в плазме и клетках (простагландин-кининовая система).

Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование зофеноприла проведено с участием 1556 пациентов инфарктом миокарда передней стенки, которые не подвергались тромболитической терапии. Лечение было начато в течение 24 часов и продолжалось на протяжении 6 недель. Частота первичной комбинированной конечной точки (тяжелая сердечная недостаточность и/или смерть в течение 6 недель) была снижена у пациентов, которых лечили зофеноприлом (зофеноприл 7,1%, плацебо 10,6%). В течение одного года коэффициент выживаемости в группе пациентов, принимавших Зокардис® был выше, чем в группе не принимавших Зокардис®.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе, или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не выявили значимого благоприятного воздействия на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, в то время как по сравнению с монотерапией имел место повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием, или имеющим оба заболевания. Данное исследование было прервано раньше в связи с повышенным риском нежелательных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения о представляющих интерес нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

- лечение эссенциальной артериальной гипертензии легкой и средней степени тяжести

- лечение в первые 24 часа пациентов с острым инфарктом миокарда с признаками или симптомами (или без таковых) сердечной недостаточности, которые в отношении гемодинамики являются стабильными и которым не проводили тромболитическую терапию.

Зокардис® можно принимать до, во время или после еды. Доза должна быть подобрана индивидуально.

Артериальная гипертензия

Подбор необходимой дозы следует проводить путем измерения артериального давления непосредственно перед принятием следующей дозы. Дозу следует увеличивать с интервалом в четыре недели.

Пациенты без водно-солевого дефицита

Лечение следует начинать с дозы 15 мг один раз в сутки и повышать дозу до достижения оптимального артериального давления.

Обычно эффективная доза составляет 30 мг в сутки.

Максимальная доза составляет 60 мг в сутки, принимаемая в один или два приема.

В случае неэффективности могут быть добавлены другие гипотензивные препараты, такие, например, как диуретики.

Пациенты с подозрением на наличие водно-солевоого дефицита

Артериальная гипотензия после приема первой дозы может наблюдаться у пациентов из группы повышенного риска (см. «Особые указания»). В начале терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) необходимо устранить солевой и/или водный дефицит, прекратить терапию диуретиками в течение двух-трех дней до начала приема ингибитора АПФ, начиная с дозы, составляющей 15 мг в сутки. Если это невозможно, то следует начать с дозы 7,5 мг в сутки.

Пациентов с высоким риском наступления тяжелой острой артериальной гипотензии следует внимательно наблюдать предпочтительно в стационарных условиях до тех пор, пока будет достигнут максимальный эффект после применения первой дозы, и всякий раз, когда увеличивают дозу ингибитора АПФ и/или диуретика. Все это также относится к пациентам со стенокардией или цереброваскулярным заболеванием, у которых чрезмерная артериальная гипотензия может приводить к инфаркту миокарда или к острому нарушению мозгового кровообращения.

Дозировка у пациентов с поражением почек или находящихся на лечении гемодиализом

У пациентов, страдающих артериальной гипертензией с патологией почек легкой степени (клиренс креатинина > 45 мл/мин.) могут применяться те же дозы и режим приема Зокардиса® (один раз в сутки), что и у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 45 мл/мин.) Зокардис® следует применять в половинной терапевтической дозе; режим дозировки (один раз в сутки) не требует изменения.

Начальная доза и дозовый режим Зокардиса® для пациентов, страдающих артериальной гипертензией и находящихся на диализе, составляет четверть дозы, назначаемую пациентам с нормальной функцией почек.

Недавние клинические исследования показали высокую частоту анафилактоидноподобных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время гемодиализа с применением диализных мембран с высокой пропускной способностью или во время афереза липидов низкой плотности (см. «Особые указания»).

Дозировка у пожилых пациентов

У пожилых пациентов с нормальным клиренсом креатинина не требуется корректировки дозы.

У пожилых пациентов с пониженным клиренсом креатинина (менее чем 45 мл/мин.) рекомендуется прием половины дневной дозы.

Клиренс креатинина может быть рассчитан, исходя из сывороточного креатинина, по следующей формуле:

Клиренс (140 – возраст) х вес (кг)

креатинина (мл/мин) = ____________________________

 сыворот. креатинин (мг/дл) х 72

Приведенная выше формула позволяет рассчитать клиренс креатинина у мужчин. Для женщин полученное значение следует умножить на 0,85.

Дозировка при нарушениях функции печени

У пациентов, страдающих артериальной гипертензией и нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести, начальная доза Зокардиса® составляет половину дозы, применяемой у пациентов с нормальной функцией печени.

Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени Зокардис® противопоказан.

Дети

Безопасность или эффективность применения Зокардиса® у детей установлена не была. Поэтому у детей его не следует применять.

Острый инфаркт миокарда

Лечение Зокардисом® следует начинать в течение 24 часов после появления первых симптомов инфаркта миокарда и продолжать в течение шести недель.

Следует применять следующую схему дозировки:

1 и 2 сутки: 7,5 мг каждые 12 часов

3 и 4 сутки: 15 мг каждые 12 часов

5 сутки и далее: 30 мг каждые 12 часов

В случае низкого систолического артериального давления (£ 120 мм рт. ст.) в начале лечения или в течение первых трех суток после инфаркта миокарда, ежедневную дозу увеличивать не следует. В случае артериальной гипотензии (£ 100 мм рт. ст.) лечение может быть продолжено дозой, которая уже ранее хорошо переносилась. В случае тяжелой артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление меньше 90 мм рт. ст., при двух последовательных измерениях с промежутком не менее одного часа) прием Зокардиса® следует прекратить.

После 6 недель лечения состояние пациентов должно быть проанализировано и лечение следует прекратить у пациентов без признаков дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности. Если эти признаки остались, лечение может быть продолжено в течение длительного времени.

Пациентам следует также применять соответствующее стандартное лечение, такое, как лечение нитратами, аспирином или бета-блокаторами.

Дозировка у пожилых пациентов

Зокардис® следует применять с осторожностью у пациентов старше 75 лет с инфарктом миокарда.

Дозировка у пациентов с поражением почек или находящихся на диализе

Эффективность и безопасность применения Зокардиса® у пациентов с инфарктом миокарда и с нарушением функции почек или подвергающихся диализу не была установлена. Поэтому у таких пациентов Зокардис® применять не следует.

Дозировка у пациентов при нарушениях функции печени

Эффективность и безопасность применения Зокардиса® у пациентов с инфарктом миокарда и с нарушением функции печени не была установлена. Поэтому у таких пациентов этот препарат применять не следует.

ниже перечислены все побочные действия, наблюдавшиеся в клинической практике у пациентов, лечившихся Зокардисом®.

Часто (≥1/100, но <1/10)

- головокружение, головная боль

- кашель

- тошнота, рвота

- повышенная утомляемость

Нечасто (≥1/1000, но ≤1/100)

- сыпь

- судороги мышц

- астения

Редко (≥1/10000, но <1/1000)

ангионевротический отек

Следующие побочные действия наблюдались в связи с приемом ингибиторов АПФ:

Редко (≥1/10000, но <1/1000)

- депрессия, перепады настроения, расстройства сна и спутанность сознания

- размытость зрения

- звон в ушах

- гиперемия кожных покровов

- одышка, синусит, ринит, глоссит, бронхит и бронхоспазм

- гипергидроз

- эректильная дисфункция

- нарушения мочеиспускания

Очень редко (≤1/10000)

- гипогликемия

- ангионевротический отек с локализацией в тонкой кишке

- периферический отек и боль в грудной клетке

Частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным)

- агранулоцитоз и панцитопения

- гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

- парестезия, дисгезия, нарушение равновесия

- на начальной стадии терапии и при увеличении дозы наблюдалась тяжелая артериальная гипотензия. Данное явление характерно для определенных групп риска (см. «Особые указания»). Наряду с артериальной гипотензией могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, чувство слабости, нарушенние зрения, изредка - нарушение сознания (синкопе)

- в отношении ингибиторов АПФ в связи с артериальной гипотензией сообщалось об отдельных случаях появления тахикардии, сердцебиения, аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда

- появление ангионевротического отека с вовлечением лица и орофарингеальной зоны у небольшого числа пациентов связывалось с действием ингибиторов АПФ. В отдельных случаях ангионевротический отек с вовлечением верхних дыхательных путей вызывал обструкцию дыхательных путей с летальным исходом

- абдоминальные боли, диарея, запор или сухость во рту

- панкреатит и кишечная непроходимость, связанные с ингибиторами АПФ

- холестатическая желтуха и гепатиты

- аллергические реакции и реакции гиперчувствительности, такие, как зуд, крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный токсический некролиз, псориазоподобные высыпания, алопеция. Данные явления могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией, эозинофилией и/или повышенным титром антиядерных антител (ANA)

- миалгия

- почечная недостаточность или острая почечная недостаточность

- увеличение уровня мочевины и креатинина в крови, которые после отмены препарата приходят в норму, в особенности при наличии почечной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и реноваскулярной гипертензии

- пониженный уровень гемоглобина и гематокрита, уменьшение количества тромбоцитов и лейкоцитов

- повышение содержания ферментов печени и билирубина в сыворотке.

Сообщения о возможных нежелательных реакциях

Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного препарата играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» в отношении данного лекарственного средства. От работников здравоохранения требуется сообщать о любых возможных побочных действиях через национальную систему оповещения.