ЭТСЭТ®: инструкция по применению

Одна таблетка содержит
активное вещество - аторвастатина кальция 10.85 мг, 21.70 мг, 43.40 мг или 86.80 мг (эквивалентно аторвастатину 10.00 мг, 20.00 мг, 40.00 мг или 80.00 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон (К 30), натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
оболочка: Опадрай 03F84827 розовый*;
*состав оболочки Опадрай 03F84827 розового: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е172).

Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой розового цвета, с маркировкой «10» на одной стороне (для дозировки 10 мг).
Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой розового цвета, с маркировкой «20» на одной стороне (для дозировки 20 мг).
Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, гладкие с обеих сторон, покрытые оболочкой, розового цвета (для дозировки 40 мг).
Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, гладкие с обеих сторон, покрытые оболочкой, розового цвета (для дозировки 80 мг).

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMg-CоА-редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.
Код АТХ C10AA05.

Фармакокинетика
Абсорбция
Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-2 часа. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависит от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95% и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥98%.
Метаболизм
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и разные продукты -окисления. Кроме других путей метаболизма эти продукты далее подлежат глюкуронизации. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов
Выделение
Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет примерно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20-30 часов из-за присутствия активных метаболитов.
Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, транспортера полипептида, транспортирующего органические анионы 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) и белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.
Особые популяции пациентов
Люди пожилого возраста
Хотя концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у здоровых пожилых людей (в возрасте >65 лет) выше, чем у лиц более молодого возраста, гиполипидемические эффекты у лиц обеих возрастных групп был сопоставим.
Дети
Клиренс аторвастатина при приеме внутрь у детей был сходным с таковым у взрослых при аллометрическом масштабировании массы тела, поскольку масса тела была единственным значимым параметром в модели популяционной фармакокинетики аторвастатина по данным, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 6 до 17 лет).
Пол
Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация выше примерно на 20%, а AUC ниже на 10%). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.
Почечная недостаточность
Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови и на его гиполипидемическое действие.
Печеночная недостаточность
У больных с хроническим алкогольным поражением печени (класс B по Чайлд-Пью) концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови значительно увеличена (максимальная концентрация - примерно в 16 раз, значение AUC - в 11 раз).
SLOC1B1 полиморфизм
Захват гепатоцитами всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, происходит с участием белка-транспортера OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолиза. У лиц с полиморфизмом гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), наблюдается повышение экспозиции аторвастатина (AUC) в 2,4 раза по сравнению с лицами без этого варианта генотипа (c.521TT). У таких пациентов также возможно генетически обусловленное нарушение захвата аторвастатина гепатоцитами, поэтому эффективность аторвастатина у пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 неизвестна.
Фармакодинамика
ЭТСЭТ® содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы - фермента, определяющего скорость преобразования 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима A в мевалонат, который является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).
Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а впоследствии - биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.
Помимо влияния на липиды плазмы, аторвастатин имеет другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов - веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов свертывания крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и таким образом подавляют активацию, уменьшают риск разрыва атеросклеротических бляшек.
Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30-46%), ХС ЛПНП (41-61%), аполипопротеина B (34-50%) и триглицеридов (14-33%), вызывая вариабельное повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А.

Гиперхолестеринемия:
Аторвастатин показан в качестве дополнения к диете для снижения повышенного содержания общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов у взрослых пациентов, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготная форма) или с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (соответствующей типам IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда диета и другие нефармакологические методы лечения оказываются неэффективными;
Аторвастатин также показан для снижения содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП у взрослых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, ЛПНП-аферез), или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
Профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

До начала лечения препаратом ЭТСЭТ® пациент должен быть переведен на стандартную гиполипидемическую диету, которую необходимо соблюдать в течение всего периода лечения препаратом.
Доза должна подбираться индивидуально в зависимости от исходного уровня холестерина ЛПНП, цели терапии и ответной реакции пациента.
Стандартная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Корректировка дозы должна проводиться с интервалами 4 недели или более. Максимальная доза составляет 80 мг один раз в сутки.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
В большинстве случаев бывает достаточно дозы 10 мг один раз в сутки. Ответная реакция на терапию проявляется в течение 2 недель, а максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 4 недель. Эффект сохраняется при длительной терапии.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Лечение следует начинать с дозы 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и корректировать каждые 4 недели до 40 мг в сутки. После этого либо эта доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо 40 мг аторвастатина назначается один раз в сутки в комбинации с секвестрантами желчных кислот.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Доступны ограниченные данные при лечении данного заболевания. Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять у этих пациентов в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, ЛПНП-аферез), или если данные виды терапии недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
При первичной профилактике доза составляет 10 мг/сутки. Для достижения целевых уровней холестерина (ЛПНП) могут потребоваться более высокие дозы в соответствии с действующими рекомендациями.
Почечная недостаточность
Корректировки дозы не требуется
Печеночная недостаточность
ЭТСЭТ® следует использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Прием препарата противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной стадии.
Совместное применение с другими препаратами
Для пациентов, принимающих элбасвир/гразопревир (противовирусные препараты для лечения гепатита С) одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки.
Пациенты пожилого возраста
По результатам исследований эффективности и безопасности препарата пациентам старше 70 лет рекомендуется использовать дозы, схожие с дозами, применяемыми для всех остальных категорий пациентов.
Применение в педиатрии
Гиперхолестеринемия
Применение в педиатрии должно проводиться только врачами, имеющими опыт лечения гиперлипидемии у детей, при этом пациенты должны регулярно наблюдаться для оценки достигнутого прогресса.
Для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10 лет и старше, рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки, в зависимости от ответной реакции и переносимости. Дозы должны подбираться индивидуально в соответствии с рекомендуемой целью терапии. Корректировка дозы должна проводиться с интервалами 4 недели или более. Титрование дозы до 80 мг в сутки подтверждается данными исследований у взрослых и ограниченными клиническими данными исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 10 лет. Аторвастатин не показан для лечения детей младше 10 лет.
Другие лекарственные формы/концентрации могут быть более подходящими для данной группы пациентов.
Способ применения
ЭТСЭТ® предназначен для перорального приема. Каждая суточная доза препарата принимается целиком один раз в любое время суток, независимо от приема пищи.

Частота неблагоприятных эффектов определена с использованием следующих критериев: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценено по доступным данным).
Инфекции и инвазии:
Часто: назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы:
Редко: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы:
Часто: аллергические реакции.
Очень редко: анафилаксия.
Со стороны обмена веществ:
Часто: гипергликемия.
Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Психические расстройства:
Нечасто: ночные кошмары, бессонница.
Со стороны нервной системы:
Часто: головная боль.
Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.
Редко: периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения:
Нечасто: нечеткость зрения.
Редко: нарушения зрения.
Со стороны органов слуха и равновесия:
Нечасто: шум в ушах.
Очень редко: потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто: боль в горле и гортани, носовое кровотечение.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.
Нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.
Гепатобилиарные расстройства:
Нечасто: гепатит.
Редко: холестаз.
Очень редко: печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: крапивница, кожные высыпания, зуд, алопеция.
Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов, боль в спине.
Нечасто: боль в шее, мышечная усталость.
Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом.
Неизвестно: иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, повышенная температура (пирексия).
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто: изменение функциональных проб печени, повышение уровня креатининкиназы в крови.
Нечасто: лейкоцитурия.
Как и в случае приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, получающих аторвастатин, отмечалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения, как правило, были умеренными, кратковременными и не требовали прерывания лечения.
Побочные действия у детей
В группе детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимающих аторвастатин, как и в группе детей, принимавших плацебо, наиболее часто встречающимся побочным действием была инфекция. На основе имеющихся данных предполагается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей, принимающих аторвастатин, такая же, как и у взрослых.
При применении некоторых статинов были зарегистрированы такие нежелательные явления: сексуальная дисфункция; депрессия; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии; сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертоническая болезнь в анамнезе).